Механизм действия сульфамидных препаратов

Механизм действия на микроорганизмы сульфаниламидов открыл Р. Вудс, установивший, что сульфаниламиды являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты (ПАБК), которая участвует в биологическом синтезе фолиевой кислоты, необходимой для протекающих в клетке биохимических процессов. Бактерии, которые используют вместо ПАБК сульфаниламид погибают. В настоящее время получено множество антипаразитарных тантибактериальных и химиопрепаратов.

Химиопрепараты должны действовать этиотропно, а не органотропно. Безвредность препаратов устанавливается при помощи химиотерапевтического индекса (ХТИ) — отношения минимальной терапевтической дозы к максимально переносимой дозе, который не должен быть больше единицы, иначе препарат применять нельзя.

Различается бактериостатическое действие препарата, заключающееся в прекращении роста и размножения бактерий за счет нарушения биохимических процессов в клетке (тетрациклин, левомицетин, макролиды); бактерицидное действие — гибель клетки (пенициллин, стрептомицин, цефалоспорины, аминогликозиды); бактериолитическое действие — лизис микроорганизма вследствие гидролиза связей между ацетилмурамовой кислотой и ацетилглюкозамином в полисахаридных цепях пептидогликанового слоя клеточной стенки (к примеру, лизоцим) [5, c.20].

Сульфаниламид, наиболее распространенный препарат группы сульфониламидов, получил признание во всем мире. В нашей стране он был введен в медицинскую практику в 1936 году под названием белый стрептоцид. Было установлено, что химиотерапевтическую активность проявляют те соединения, которые содержат в своей молекуле остаток сульфаниламида.

Это открыло широкие возможности для синтеза многочисленных новых сульфаниламидных соединений. Тот факт, что некоторые бактерии не поддаются воздействию красного и белого стрептоцида, привел к синтезу пиридиновых производных и в частности к сульфидину:

Однако, несмотря на его большую эффективность при пневмококковой и гонококковой инфекциях, он оказался очень токсичным и не проявлял активности при стафилококковой инфекции (вследствие высокой токсичности сульфидин в настоящее время не применяется). Это послужило толчком для дальнейших исканий лучших в терапевтическом отношении препаратов этого ряда. Результатом поисков явились тиазольные соединения — норсульфазол и сульфатиазол.

Рис. 5. Структурная формула норсульфазола

Эти соединения действуют несколько слабее сульфидина на пневмококки, одинаково с ним на стрептококки и лучше него на стафилококки. Затем были синтезированы пиримидиновые соединения — сульфадиазин, сульфадимезин и др. Хотя они несколько менее активны, чем тиазольные, обладают значительно меньшей токсичностью, и благодаря медленному выделению легче достигается высокая их концентрация в крови.

Рис. 6. Структурная формула сульфадимезина

Начиная с 1940 года список лекарственных препаратов пополнился новыми производными сульфаниламида: сульгин, фталазол, дисульфан и др. Вследствие плохой всасываемости эти препараты отличаются нетоксичностью и с успехом применяются для лечения кишечных инфекций. Позднее были получены этазол, дисульформин и ряд других соединений.

Рис. 7. Структурная формула этазола