Разработка составов и технологии приготовления комплексных средств для рентгенодиагностики и лечения заболеваний кишечника

Актуальность темы

Заболевания органов брюшной полости занимают особое место, тем более что большинство из них требуют оперативного лечения, поэтому актуальным вопросом становится возможность улучшения процессов репаративной регенерации в хирургии желудочно-кишечного тракта, с целью консервативного и послеоперационного лечения заболеваний. При этом ключевым моментом улучшения является активация перекисного окисления липидов, за счет действующих веществ, ответственных за репаративную регенерацию тканей и обладающих антиоксидантны-ми и иммуномодулирующими свойствами, одними из которых являются пиримидиновые основания (пентоксил, метилурацил). Эти препараты обладают ранозаживляющим, анаболическим, противовоспалительным и иммуностимулирующим действиями. Оксиметилурацил синтезированный в начале 60-х годов прошлого столетия, впервые изучен на кафедре фармакологии Башгосмедуниверситета Д. Н. Лазаревой, Е. К. Алехиным и другими отечественными учеными. В процессе изучения препарат успешно прошел две стадии клинической апробации в ведущих клиниках России. На основании комплексных исследований Фармакологическим комитетом МЗ РФ утверждена ФСП 42−0415−2776−02 на субстанцию оксиметилурацила и таблетки оксиметилурацила ФСП 42−0415−2777−02. В связи с этим представляются новые исследования по разработке новых составов лекарственных форм в виде твердых лекарственных форм с оксиметилурацилом в сочетании с другими действующими веществами и изучение фармацевтических параметров, по разработке методик стандартизации и изучению антиоксидантной активности. Разработанные лекарственные и диагностические средства драже содержащие: 1) оксиметилурацил в сочетании с противомикробным препаратом — метронидазолом и рентгеноконтрастным веществом — бария сульфатом (для диагностики и лечения острой кишечной непроходимости) — 2) антибиотик — нетилмицин (для комплексного лечения бактериальных кишечных инфекций) — 3) оксиметилурацил в сочетании со спазмолитикоммебеверина гидрохлорид (для лечения боли в области живота — как ведущего симптома большинства заболеваний органов пищеварения) — являются актуальной задачей для медицины, которые в настоящее время являются единственными оригинальными составами препаратов, выпускаемых зарубежными фирмами производителями лекарственных средств «Нетроми-цин» (нетилмицин) и «Дюспаталин» (мебеверина гидрохлорид) и др.

Таким образом, разработка комплексных лекарственных средств в виде твердых лекарственных форм с использованием современных вспомогательных веществ является актуальной задачей практической фармации.

Целью настоящей работы является разработка научно обоснованных составов, технологий получения, методик стандартизации драже оксимети-лурацила в сочетании с другими действующими веществами: метронидазо-лом, нетилмицином, мебеверина гидрохлоридом и изучение антиоксидант-ных свойств разработанных составов твердых лекарственных форм, предназначенных для диагностики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: научно обосновать и разработать оптимальный состав и технологию драже для лечения и диагностики заболеваний желудочно-кишечного тракта с учетом технологических свойств субстанций и вспомогательных веществ и разработать технологические схемы производства дражеизучить кинетику регулированного высвобождения действующих веществ оксиметилурацила, метронидазола, нетилмицина и мебеверина гидрохлоридаопределить условия и сроки хранения дражеразработать методики определения подлинности действующих веществ — метронидазола, нетилмицина и мебеверина гидрохлорида и количественного определения в дражеразработать методику выделения оксиметилурацила из биологических объектов, на основании которой определить его присутствие в органах, тканях, биожидкостяхизучить антиоксидантную активность оксиметилурацила в сравнении с метронидазолом, нетилмицином и мебеверина гидрохлоридом в драже методом хемилюминесценцииразработать нормативную документацию в виде проектов фармакопейных статей и опытно-промышленные регламенты на лекарственные формы.

Научная новизна. В процессе исследования кинетики высвобождения действующих веществ из составов драже: «Иммурег-М ретард», «Им-мурег-нетилмицин», «Иммурег-мебеверин» с применением метода математического планирования каждого эксперимента выявлено, что вид и количество наполнителей, увлажняющих и связывающих веществ, вводимых в состав драже, определяют их растворение и фармацевтические показатели высвобождения действующих веществ. Установлено, что регулированное высвобождение действующих веществ начинается в кишечнике через час после приема драже и продолжается в течение 1 часа, полное растворение драже через 2 часа с высвобождением действующих веществ до 97−99%. Разработаны технологические схемы производства драже, и установлены сроки годности всех разработанных составов, и обеспечивающие стабильность лекарственных средств в течение 2 лет.

Изучена антимикробная активность драже «Иммурег-нетилмицин». Установлена высокая антимикробная активность в отношении основных возбудителей инфекционных заболеваний кишечника.

На основании хроматографических исследований с использованием метода ГЖХ определено отсутствие содержания остаточных органических растворителей в разработанных лекарственных формах. При определении потери массы при высушивании в лекарственных формах «Иммурег-нетилмицин» и «Иммурег-мебеверин», установлено, что наилучшими пластифицирующими свойствами обладает коллидон 25 (1% раствор), который в процессе нанесения сахарного покрытия увеличивает адгезию слоя сахара к слою АФЦ — кишечнорастворимого покрытия.

Разработаны методики определения подлинности метронидазола в лекарственных формах методом хромато-масс-спектрометрии и количественного определения всех действующих веществ методом спектрофотомет-рии. Разработан способ выделения оксиметилурацила из биологических объектов (кровь, сердце, почки, печень, кишечник, надпочечники, мышцы, мозговая ткань и раневой струп), с последующим качественным и количественным определением методом спектрофотометрии.

С помощью метода хемилюминесценции — регистрацией сверхслабого свечения, впервые показана преимущественная способность оксиметилурацила в сравнении с метронидазолом, нетилмицином и мебеверина гидрохлоридом взаимодействовать с различными типами радикалов и тушить хе-милюминесценцию модельных систем связанных с перекисным окислением липидов и генерацией активных форм кислорода.

Научная новизна полученных результатов подтверждена 2 патентами Российской Федерации на изобретение: «Лекарственная рентгеноконтрастная диагностическая система с бария сульфатом и оксиметилурацилом в форме сферы» № 2 275 197 и «Способ определения оксиметилурацила в крови» № 2 276 360, поданы 4 заявки на изобретение: «Драже с растительным экстрактом для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника" — «Комплексные драже с бария сульфатом, оксиметилурацилом и метронидазолом для диагностики и лечения заболеваний кишечника" — «Драже с оксиметилурацилом и нетилмицином для лечения инфекционных заболеваний кишечника" — «Драже с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта».

Практическая значимость.

На основании проведенных исследований разработаны проекты ФСП: «„Иммурег-М ретард“ лечебно-диагностические 0,5», «Лечебные рентгенодиагностические системы с оксиметилурацилом 0,25», «Иммурег-нетилмицин 0,45», «Иммурег-мебеверин 0,45».

На основании проведенных исследований разработаны: опытно-промышленный регламент на производство драже «Иммурег-М ретард» лечебно-диагностических, опытно-промышленный регламент на производство лечебных рентгенодиагностических систем с оксиметилурацилом и бария сульфатом, опытно-промышленный регламент на производство драже «Иммурег-нетилмицин», опытно-промышленный регламент на производство драже «Иммурег-мебеверин».

Результаты исследования по разработке технологии получения и стандартизации всех составов драже внедрены в учебный процесс кафедр фармацевтической технологии с курсом биотехнологии, общей хирургии БГМУ г. Уфы.

Выпущена промышленная партия драже в НПО «Башбиомед».

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы обсуждались на научных конференциях студентов и молодых ученых БГМУ (Уфа, 2006 г.). На Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука — 2010», посвященной Году Республики, Дню Медицинского работника (Уфа, 2010 г.). На международной конференции «Актуальные вопросы фармацевтической и медицинской науки и практики (Запорожье, 2007 г.). На международном IV съезде Украины (Харьков, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ в том числе, 4 научные статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, получено 2 патента на изобретение, поданы 4 заявки на изобретение.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно — исследовательских работ БГМУ по проблеме «Фармакология и фармация». Номер гос. регистрации 1 200 507 996. Направлением проблемной комиссии по фармации и фармакологии, а также в рамках программы Академии наук Республики Башкортостан, отделения медицинских наук «Изыскание и изучение новых лекарственных средств» по теме «Разработка составов и технологии приготовления комплексных средств для рентгенодиагностики и лечения заболеваний кишечника».

Положения, выносимые на защиту:

Результаты исследований по обоснованию составов и технологии получения драже, содержащих оксиметилурацил и метронидазол «Имму-рег-М ретард» лечебно-диагностические (заявка на изобретение «Комплексные драже с бария сульфатом, оксиметилурацил и метронидазолом для диагностики и лечения заболеваний кишечника») — оксиметилурацил и нетилмицин «Иммурег-нетилмицин" — оксиметилурацил и мебеверина гидрохлорид «Иммурег-мебеверин" — результаты исследований лекарственных рентгеноконтрастных диагностических систем «Лекарственная рентгеноконтрастная диагностическая система с бария сульфатом и оксиметилурацил в форме сферы» (патент РФ № 2 275 197).

Результаты разработки и обоснование методик определения подлинности метронидазола методом хромато-масс-спектрометрии и количественного определения всех действующих веществ методом спектрофото-метрии.

Результаты разработки способа выделения оксиметилурацил из биологических объектов, с последующим качественным и количественным определением методом спектрофотометрии «Способ определения оксиметилурацил в крови» (патент РФ № 2 276 360).

У Результаты определения показателей качества, стабильности разработанных составов драже «Иммурег-М ретард» лечебно-диагностические, «Иммурег-нетилмицин», «Иммурег-мебеверин» в процессе хранения. > Результаты определения антиоксидантной активности драже методом хемилюминесцентного анализа.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав экспериментальных исследований, общих выводов, приложений и библиографии.