Влияние димефосфона и его гомологов на синаптическую передачу в нервно-мышечном соединении холоднокровных

1.1. Актуальность исследования. Ионные каналы являются мишенью действия многих лекарственных веществ (Николлс Дж., 2003). Доказана возможность фармакологической модуляции работы ионных каналов синаптического соединения фосфорорганическими веществами, как антихолинэстеразного механизма действия (Smulders C.J. et al., 2004), так и не влияющими на активность холинэстеразы (Хазипов с соавт., 1990). Эфиры 1,1диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты, синтезированные в институте органической и физической химии им. А. Е. Арбузова КазНЦ РАН, представляют интерес как фосфорорганические соединения с фармакологическими эффектами, несвязанными с аитихолинэстеразным механизмом действия (Арбузов Б.А. с соавт., 1968; Гараев Р. С, Студенцова И. А, 1969; Гараев Р. С, 1990; Зиганшина Л. Е. с соавт., 1991; Хафизьянова Р. Х., 1992). Один из представителей этого ряда соединений — диметиловый эфир-3оксобутилфосфоновой кислоты (димефосфон) — применяется в качестве лекарственного препарата, в частности для нормализации функций центральной и периферической нервной системы (Гараев Р. С, Студенцова И. А., 1995; Хафизьянова Р. Х., 1992; Данилов В. И., 2000). Имеются данные о взаимодействии димефосфона с различными агонистами холинорецепторов: ацетилхолином, никотином и ареколином (Гараев Р. С, 1969; Хафизьянова Р. Х. с соавт., 1993). Поэтому представляет интерес дальнейшее исследование. 7 механизма действия препарата на синаптическую передачу, в частности изучение механизмов блока ионного канала холинорецептора.

Поскольку изучение работы нервно-мышечного синапса современными электрофизиологическими методами позволяет оценить как состояние Са зависимого секреторного звена мотонейрона, так и детально проанализировать тонкие молекулярные аспекты модификации лиганд-активируемых постсииаптических ионных каналов (Никольский Е.Е., Зефиров А. Л., Гиниатуллин Р.А.), в работе изучалось влияние соединений на характеристики токов концевой пластинки и пресинаптических токов в нервно-мышечном синапсе лягушки.

1. Димефосфон (диметиловый эфир 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой.

кислоты) является блокатором открытого ионного канала н-холинорецептора мышечного типа.

2. Гомологи димефосфона «диэтон», «дипрон» и «дибуон», являющиеся более липофильными веществами, опосредуют свое действие как через медленный блок открытого ионного канала н-холинорецептора, так и через аллостерические взаимодействия с ним.

3. При возрастании липофильности соединений, связанном с увеличением длины их углеводородных радикалов, повышается роль аллостерического ингибироваиия ионного канала холинорецептора и возрастает токсичность соединений для теплокровных.

4. Продукт гидролиза эфиров 1,1-диметил-З-оксобутилфосфоновой кислоты — «дикион», как полярное соединение со слабой липофильностью, не оказывает влияния на работу ионного канала постсинаптического н холинорецептора.

5. Димефосфон не влияет на кальциевую и натриевую составляющие пресинаптических токов.