Роль клеток врожденной системы иммунитета в защите от внутриклеточных патогенов

Имеющиеся нарушения в системе клиренса могут быть компенсированы за счет эффективного функционирования клеток врожденной системы иммунитета. В первую очередь к таким клеткам относят макрофаги (Mф) и нейтрофилы. M. tuberculosis персистируют внутри эндосом макрофагов после их фагоцитирования. Биогенез фагоцитоза и фаголизосом является фундаментальным биологическим процессом, необходимым для эффективного гомеостаза и развития тканей, удаления патогенного материала, обработки и представления клеткам адаптивного иммунитета антигенов, происходящих их этих патогенов. Формирование фагосомы запускает запрограммированный процесс созревания фаголизосомы, который контролируют Ca²⁺и регуляторы движения органелл вокруг малых GTP (guanosine triphosphatases) — связывающих белков Rabs и эффекторных молекул активируемого каскада, таких как липидные киназы, молекулы, связанные с органеллами, и аппарат слияния мембран. Микобактерии туберкулеза нарушают Rab-контролируемое движение мембран и препятствуют созреванию фагосомы на стадии, когда патоген для лизосомальных ферментов недоступен, но имеет возможность получать факторы питания. Этот процесс, называемый «арестом созревания фагосом», является критичным для выживания M. tuberculosis.

Установлено, что способность Мф убивать внутриклеточные патогены, такие как M. tuberculosis, зависит от генетической устойчивости и ассоциирована с геном bcg. Основным белковым продуктом, кодируемым этим локусом, является макрофагальный белок, связанный с естественной устойчивостью макрофагов (Natural resistance-associated macrophage protein 1, Nramp1) к внутриклеточным патогенам. Nramp1 является насосом, выкачивающим двухвалентные катионы, такие как Fe²⁺ и Ni²⁺, из эндосом в цитозоль за счет обмена на протоны. Nramp 1 экспрессирован исключительно в клетках макрофагально-моноцитарной линии. Его основная роль связана с устойчивостью фагоцитов именно к внутрифагосомальным патогенам. У человека дефект Nramp1 ассоциирован с такими заболеваниями как лепра, легочный туберкулез, висцеральный лейшманиоз, менингококковый менингит, ВИЧ, а также отмечен при ряде аутоиммунных патологий таких, как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Полиморфизм в гене Nramp1 ассоциирован с чувствительностью к туберкулезу в определенной популяции людей в Китае.

Мф и полиморфноядерные нейтрофилы (ПМН) могут распознавать, связывать и интернализовать клетки M. tuberculosis. Долгое время не было понятно, как именно макрофаги и другие фагоцитирующие клетки способны распознавать генетически чужеродный материал и активироваться при первой встрече с патогеном. В 1997 г. был описан гомолог Toll-рецептора дрозофилы, найденный у млекопитающих, и названный Toll-подобным рецептором (Toll-like receptor, TLR). Подобно Toll рецепторам дрозофилы система TLR у млекопитающих относят к врожденной системе иммунитета. Именно TLR распознают различные типы патогенов и обеспечивают первую линию защиты организма. К настоящему моменту известно семейство TLR, состоящее из 10 членов. Лигандами TLR в большинстве случаев являются такие небелковые молекулы, как бактериальные липополисахариды, липотехоевая кислота, бактериальная ДНК, пептидогликаны, липопротеины, галактоманнан из грибов, двунитевая вирусная РНК, а также бактериальный белок флагеллин и др.

Основным лигандом TLR на поверхности M. tuberculosis является арабиноманан, который распознается TLR2. Кроме того, в распознавании принимает участие также TLR4. Распознавание арабиноманана осуществляется, вероятно, через взаимодействие с поверхностно-активными белками сурфактантами легких SP-A и SP-D, которые играют определенную роль в противомикробной защите за счет агглютинации бактерий и усиления фагоцитоза. Распознавание консервативных структур патогенов клетками врожденного иммунитета зачастую осуществляется не непосредственно TLR, а через образование комплексов с белками-посредниками. Распознавание M. tuberculosis через TLR 2 и 4 осуществляется как Мф, так и дендритными клетками. Мф могут также фагоцитировать патогены, используя особый рецептор класса А, выполняющий роль «сборщика мусора» (scavenger receptor class A — SRA).