Мутагенез: роль мобильных элементов генома

Важная роль ошибок рекомбинации в этиологии структурных поломок гена особенно очевидна при анализе гена дистрофина, мутации которого ведут к миопатии Дюшенна. Известно, что в 60% случаев мутации этого гена представляют собой делеции, захватывающие один или несколько соседних экзонов. Известно также, что подавляющее большинство делеций сосредоточено в двух «горячих» районах этого гигантского по размерам гена (2,2 млн п.о.), и при этом частота внутригенных рекомбинаций почти в 4 раза больше, чем можно предполагать, исходя из его размеров [ Oudet С. et al., 1992 ]. В одной из этих «горячих» точек (интрон 7) обнаружен кластер транспозоноподобных повторяющихся последовательностей .

Истинный вклад мобильных (транспозоноподобных) элементов типа Aluи Line-повторов в возникновение генных мутаций до конца не выяснен. Имеются единичные наблюдения о реальном перемещении этих элементов по типу конверсии и их интеграции в структурные ген аденозиндезаминазы, ген аполипопротеина С, гены факторов VIII и IX свертывания крови, ген кальмодулина [ Vidaud D. et al., 1993 ].

Транспозоны могут играть важную роль в геноме организма. В частности, некоторые гены-регуляторы, обеспечивающие адекватную реакцию растений на изменения освещенности, появились в результате встраивания в геном транспозонов. 1] В то же время, транспозоны способны вызвать дестабилизацию генома, в частности не менее 80% мутаций и перестроек ДНК являются следствием их активности. Также предложена теория о том, что именно вследствие дерепрессии транспозонов темп истощения клеточных теломер ускоряется в сотни раз, предопределяя старение как биологический феномен. 2] Однако, по некоторым данным, у Drosophila melanogaster именно ретротранспозоны ответственны за поддержание теломер; теломеразы у них не было обнаружено.

Ретротранспозоны (мобильные генетические элементы первого типа, или транспозоны, перемещающиеся через РНК интермедиаты) — это генетические элементы, которые могут самовоспроизводиться в геноме и являются вездесущими компонентами ДНК многих эукариотических организмов.

Ретротранспозоны являются подклассом транспозонов. Ретротранспозоны широко распространены у растений, где они часто являются важным компонентом ядерной ДНК. У кукурузы 49−78% генома состоит из ретротранспозонов,[1] у пшеницы около 90% генома представлены повторяющими последовательностями, из них 68% — перемещающимися элементами. 2] У млекопитающих, практически половина генома (45−48%) состоит из транспозонов или остатков транспозонов. Примерно 42% генома человека состоит из ретротранспозонов, и около 2−3% из ДНК-транспозонов. 3.

Ретротранспозоны, или мобильные генетические элементы первого типа, состоят из двух подтипов — ретротранспозонов с длинными концевыми повторами (англ. LTR, long terminal repeats), и ретротранспозонов без длинных концевых повторов.

ДНК-транспозоны (транспозоны второго типа). Главное отличие транспозонов второго типа от ретротранспозонов состоит в том, что механизм их транспозиции не включает стадию РНК-интермедиата (посредника).

Транспозоны второго типа перемещаются по механизму «вырезать — вставить», но не «копировать — вставить», и используют при этом фермент транспозазу. Разные транспозазы работают по-разному. Некоторые связывают часть молекулы ДНК со случайным сайтом встройки, другие же связываются со специфическими последовательностями. 2].

Оба класса транспозонов могут утрачивать возможность синтезировать обратную транскриптазу или транспозазу в случае мутации, но могут продолжать «прыгать» в геноме благодаря наличию других транспозонов, не несущих мутации, продолжающих образовывать необходимый фермент.

Транспозоны, которые пермещаются только по механизму «вырезать — вставить», могут дуплицироваться только в случае, если транспозиция происходит в течение S-фазы (фазы синтеза ДНК), в случае, когда «донорный сайт» уже реплицировался, а место встройки ещё нет.

Транспозаза — это фермент, связывающий одноцепочечную ДНК и встраивающий последнюю в геномную ДНК. Транспозоны класса 2 кодируют транспозазу, которая позволяет транспозонам быть вырезанным из геномной ДНК и встроенным в другие места.

Фермент транспозаза имеет классификационный номер EC 2.7.7.

Транспозаза связывается с Р-элементами дрозофилы.

Мобильные генетические элементы (МГЭ, англ. Mobile genetic elements, MGE) — последовательности ДНК, которые могут перемещаться внутри генома.

Существует несколько классов мобильных элементов генома, отличающихся по строению и способу перемещения:

Транспозоны, например, Tn5; Инсерционные элементы, например, IS1603;

ДНК-транспозоны;

Ретротранспозоны;

Плазмиды, например, половой фактор кишечной палочки (F-плазмида);

Бактериофаги, например, Mu, интегрирующиеся случайно в участки генома;

Интроны второй группы.

Хотя мобильные элементы в целом являются «генетическими паразитами», вызывая мутации в генетическом материале организма хозяина и понижая его приспособленность за счёт траты энергии на репликацию и синтез белков паразита, они являются важным механизмом изменчивости и обмена генетическим материалом между организмами одного вида и разными видами.