Обзор литературы. 
Нейротропное и антигипоксическое действие нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) in vitro и in vivo

Строение, регуляция экспрессии гена и белка нейротрофического фактора головного мозга

В 1982 году в институте психиатрии и нейрохимии им. Макса Планка в Германии тремя учеными из мозга свиньи был выделен второй представитель семейства нейротрофинов после фактора роста нервов (NGF) — нейротрофический фактор головного мозга (англ. — Brain-derived neurotrophic factor, BDNF) (Barde Y.A. et al., 1982). Определение белка к данному семейству основывалось на его способности поддерживать выживаемость и рост культуры эмбриональных сенсорных нейронов цыпленка. В ходе последующих поисков экспрессию BDNF и его рецепторов открыли и в центральной нервной системе человека (Leibrock J. et al., 1989). На сегодняшний день молекулярное строение BDNF изучено достаточно хорошо. Известно, что это высококонсервативная молекула, первичная структура которой сходна у всех изученных млекопитающих и по аминокислотному составу на 50% идентична другим представителям семейства нейротрофинов (англ. — NGF, нейротрофин-3 (NT-3), нейротрофин-4/5 (англ. — NT4/5)). У человека зрелая молекула BDNF представляет собой димер (молекулярная масса 27кДа, 119 негликозилированных аминокислотных остатков), состоящий из двух нековалентно связанных между собой субъединиц (13,5кДа). В растворе нейротрофический фактор головного мозга представлен гомодимерной структурой. Показано, что белок в виде димера способен связываться со своими рецепторами на плазматической мембране клетки, в то время как мономерная форма полноценной связи с ними не образует (Rosental A. et al., 1991). Доказано, что человеческий ген BDNF локализован в 11 хромосоме и состоит из четырех коротких 5'-некодирующих экзонов, связанных с разными промоторами, и одного 3'-экзона, кодирующего данный белок (Jones K.R., Reichardt L.F., 1990, Maisonpierre P.C. et al., 1991). Также известно, что BDNF имеет 5 изоформ, которые образуются в результате альтернативного сплайсинга (Bath K.G., Lee F.S., 2006). Подобно образованию других нейротрофинов, первоначально синтезируется пронейротрофин (англ. — proBDNF) — белок-предшественник, отличающийся от зрелой молекулы BDNF своими связывающими характеристиками и биологической активностью (Lee F.S. et al., 2001, Lee R. et al., 2001). После секреции молекула proBDNF расщепляется под действием мембраносвязанных или внеклеточных Са-зависимых протеиназ и превращается в активную форму молекулы (Chao M.V., Bothwell M., 2002).

Результаты целого ряда исследований показывают, что BDNF экспрессируется многими типами клеток: нейронами различного фенотипа и локализации, астроцитами, фибробластами, шванновскими клетками, мегакариоцитами/тромбоцитами, клетками гладкой мускулатуры (Kim et al., 2004). Особенно высокий уровень экспрессии BDNF был обнаружен в области гиппокампа и коры головного мозга, что предполагает наиболее полное выполнение белком своих основных функций в данных отделах ЦНС. Установлено, что в плазме концентрация BDNF не превышает нескольких пикограмм на миллилитр. В сыворотке за счет дегрануляции тромбоцитов содержание BDNF увеличивается в тысячу раз (Гомазков О.А., 2006, 2011).

За последние несколько лет многими исследователями было показано, что уровень экспрессии гена BDNF может меняться как в норме, так и при патологии. В экспериментах in vivo установлено, что экспрессия мРНК BDNF повышалась в результате осмотической стимуляции в гипоталамусе (Castren E. et al., 1995, Dias B.G. et al., 2003), стимуляции вибрисс в соматосенсорной области коры головного мозга (Rocamora N. Et al., 1996). В ряде работ говорится о том, что электрическая стимуляция, вызывающая долговременную потенциацию (англ. — long-term potentiation, LTP) в гиппокампе, повышает уровень экспрессии не только BDNF, но и фактора роста нервов (англ. — Nerve growth factor, NGF) (Patterson S.L. et al., 1992, Castren E. et al., 1992, Bramham C.R. et al., 1996). Существуют данные, которые свидетельствуют об увеличении экспрессии BDNF в гиппокампе при физических нагрузках (Neeper S.A. et al., 1995). В недавних экспериментах in vivo было показано, что при хроническом (долговременном) и остром (кратковременном) стрессе экспрессия мРНК BDNF и мРНК тирозинкиназного рецептора В (англ. — TrkB) подвержена изменениям. При моделировании состояния острого стресса в разных возрастных группах у крыс происходило значительное повышение уровня экспрессии мРНК и самого белка BDNF, наиболее выраженное у молодых животных. В условиях хронического стресса независимо от возраста уровни мРНК и белка BNDF снижались, но повышался уровень мРНК TrkB (Shi S.S. et al., 2010). В свою очередь при нейродегенеративных заболеваниях экспрессия BDNF снижалась (Murer M.G. et al., 2001). Доказано, что у пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдалось снижение уровня экспрессии мРНК BDNF в гиппокампе (Phillips H.S. et al., 1991, Ferrer I. et al., 1999), при болезни Паркинсона снижался уровень белка BDNF в черной субстанции (Howells D.W. et al., 2000). Повышение уровня транскрипции BDNF в норме также зависит от белка хантингтина, функции которого в организме до настоящего момента четко не установлены. Однако в ходе развития болезни Хантингтона хантингтин подвергается мутации, в результате которой уровень хантингтин-зависимой транскрипции BDNF снижается. Впоследствии происходит потеря трофической поддержки поврежденным нейронам, состояние которых ухудшается в ходе развития заболевания (Zuccato C. et al., 2001).