История создания. 
Бициклические фосфорорганические соединения: история создания, механизм токсического действия, принципы терапии отравлений

В 1973 году Е. Беллет и Дж. Касида сообщили, что синтезированные ими бициклофосфаты обладают высокой токсичностью, сравнимой с токсичностью фосфорсодержащих отравляющих веществ. Для специалистов было очевидно, что в отличие от фторфосфонатов и фосфорилтиохолинов токсическое действие бициклофосфатов связано не с ингибированием фермента ацетилхолинэстеразы, а с воздействием на другие жизненно важные системы организма (ионофорный канал ГАМК-рецептора), в силу чего антидотные препараты, эффективные при терапии отравлений фосфорсодержащими отравляющими веществами, окажутся непригодными при лечении отравлений бициклофосфатами.

Бициклофосфаты, как потенциальные отравляющие вещества, были всесторонне исследованы в США, Англии, ФРГ, СССР, Японии и Израиле.

Токсические свойства, основные проявления интоксикации

Токсичность БЦФ очень высока. Так, ЛД 50 третбутилбициклофосфата для грызунов составляет около 0,05 мг/кг массы (близка токсичности зарина).

Все БЦФ твердые вещества, плохо растворимые в воде. Не проникают в организм через неповрежденную кожу. Могут оказывать токсическое действие при подкожном, внутримышечном, внутривенном, а некоторые представители, и при ингаляционном способе введения (в форме аэрозоля). Хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте.

Признаки отравления БЦФ изучались на лабораторных животных. Поскольку проявления интоксикации различными ГАМК-литиками достаточно близки, для характеристики поражения можно использовать также результаты немногочисленных клинических наблюдений людей, отравленных аналогами рассматриваемых веществ, в частности пиротоксином и др.

БЦФ не обладают выраженным местным действием. Эффекты развиваются после резорбции веществ в кровь и поступлении их в ЦНС. Скрытый период редко превышает 30 минут. На центральную нервную систему ГАМК-литики действуют возбуждающим образом. Первыми признаками отравления является повышение рефлекторной деятельности. Усиливается дыхание, возникает тошнота, возможна рвота. Появляется беспокойство, чувство страха, возбуждение иногда с галлюцинациями. Отмечается напряженность различных групп мышц, дрожание конечностей. Температура тела повышается. Такое состояние может продолжаться в течение нескольких часов и более, и сопряжено с полной утратой дееспособности.

Если доза вещества близка смертельной, спустя несколько минут от начала интоксикации формируется состояние повышенной судорожной готовности — внешние раздражители (прикосновение, звук и т. д.) провоцируют резус Пострадавший падает на бок. Развиваются тонические судороги, опистотонус. На фоне судорог дыхание останавливается. Лицо становится цианотичным. Зрачки расширены (реже сужены). Возможно непроизвольное мочеиспускание и дефекация. В таком положении пострадавший находится 1−2 минуты, затем приступ прекращается, мускулатура расслабляется. Восстанавливается дыхание. В межсудорожном периоде выявляется некоторый подъем артериального давления, брадикардия. Через непродолжительное время приступ повторяется. При первых судорожных припадках сознание сохранено, затем, после нескольких судорожных приступов, наблюдается переход в ступорозное состояние и потеря сознания. Через 5−10 припадков наступает смерть от асфиксии, нарушения сердечной деятельности, резкого падения артериального давления. нервнопаралитическое соединение интоксикация медицинская Среди ГАМК-литиков особенностью токсического действия обладает 2,2-ди (трифторметил)-3,3-дициано-5,6-дихлорнорборнан (норборнан) — один из самых токсичных синтетических конвульсантов.

Норборнан — кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде, оказывает эффект при всех способах введения. Видовая чувствительность к нему выражена слабо. Среднелетальная доза — 0,07−0,2 мг/кг. Вещество синтезировано в начале 80-х годов Мидлтоном (США).

Интоксикация веществом характеризуется растянутой во времени клиникой. Так, при подкожном введении экспериментальным животным смертельной дозы норборнана, скрытый период составляет около 1,5 часов, судорожный — до 4 часов, продолжительность жизни отравленных смертельными дозами животных — более 6 часов (для сравнения, аналогичные токсикодинамические характеристики пикротоксина составляют, соответственно: 0,5 часа; 0,5 часа и 1 час). При несмертельных интоксикациях повышенная судорожная готовность у экспериментальных животных сохраняется несколько суток.