Кинетика перераспределения кальция между цитоплазмой и митохондриями как регулятор проведения стимулирующего ЭПО-сигнала в тимоците

Рассмотрим возможный механизм регуляции проведение ЭПО-сигнала от рецепторов на мембранной поверхности тимоцита внутрь клетки на основе кинетической модели перераспределения кальция внутри клетки с участием других химических посредников.

Процессы регуляции концентрации Са ²⁺ внутри клетки.

На основании, изложенного в предыдущих главах, можно считать, что взаимодействие ЭПО с поверхностью тимоцитов происходит и при участии Gбелков. Тогда после преобразования сигнала гормона в плазматической мембране — в случае рецепторов, сопряженных с G-белками, — в клетке изменяются концентрации клеточных посредников, таких как цАМФ или, которые в свою очередь влияют на активность соответствующих протеинкиназ. В результате этой цепи процессов происходит каскадное усиление сигнала от гормона: число молекул на каждом этапе возрастает, так что общее число молекул внутриклеточных посредников значительно превышает число молекул гормона, связавшихся с рецепторами. Под влиянием гормона и, соответственно, рецептора R с G-белком активируется фосфатидил-инозит специфическая фосфолипаза C, которая гидролизует фосфатидилинозит-1,4-бисфосфат с образованием инозит-1,4,5-трифосфата (IP3) и диацилглицерина ДГ.

Эта сложная система может обладать своеобразным динамическим поведением. Действительно, оказалось, что для концентрации внутриклеточного посредника — ионов, характерно колебательное изменение в ответ на сигналы гормонов и медиаторов. В клетке наблюдаются осцилляции внутриклеточной концентрации с периодами от <1 до почти 30 мин.

В соответствии с рис. рассматриваются две переменные: Zконцентрация свободного в цитозоле и Y — концентрация ионов в IP3-нечувствительном пуле, кинетика изменений этих концентраций может быть записана так:

,.

,

где и — скорости входа и выхода из клетки, соответственно, без гормональной стимуляции; - скорость АТФ-зависимой накачки из цитозоля в IP3-нечувствительного пул и выхода из него в цитозоль имеют кооперативную природу, а цитозольный сам активирует (автокатализ) выход из IP3-нечувствительного пула.

С учетом этого выражения для скорости входа в IP3-нечувствительный пул и выхода в цитозоль примут вид:

.

.

В этих уравнениях и означают максимальные скорости накачки и утечки, соответственно; сами эти процессы описаны уравнениями Хилла [27,31], и коэффициенты кооперативности равны n и m; p — степень кооперативности процесса активирования, а K₂, K_R и K_A — пороговые константы для накачки, утечки и активации. Такие уравнения имеют единственное стационарное решение, которое, однако, не всегда устойчиво. Известно, что когда неравновесное стационарное состояние становится неустойчивым, могут возникать незатухающие колебания на траектории предельного цикла [27]. Модель предсказывает колебания концентрации кальция во времени, по форме близкие к экспериментальным.

С нашей позиции вход Ca²⁺ (АТФ-зависимый) в IP3 нечувствительный пул — это вход не только в цистерны ЭПР, но и в митохондрии, и выход из них при стимуляции клетки. Фактически энергизированные МХ-и являются ещё одним депо кальция.

Из экспериментальных данных (Акопова О.В., 2008) следует, что обычно проникает в митохондрии (МХ) по градиенту электрического поля их внутренней мембраны (минус со стороны матрикса МХ) в обмен на один протон (без затрат АТФ) и поэтому может при определенных условиях стимулировать синтез АТФ и, наоборот. Однако, при высокой его концентрациях в МХ-ях? 20 мкм способен создавать поры и шунтировать протонный потенциал.