Сравнительное влияние бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола тартрата на показатели гемодинамики, прогноз заболевания и параметры гемостаза у пациентов с острым инфарктом миокарда

Широко известно, что сердечно-сосудистые заболевания однозначно лидируют в структуре смертности населения любой развитой страны. По прогнозу экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, к 2020 году ишемическая болезнь сердца станет наиболее частой причиной потери трудоспособности и смерти [19, 142]. В Российской Федерации показатели смертности значительно выше среднеевропейских, и поэтому актуальность борьбы с кардиоваскулярной патологией особенно высока [7, 18]. Однако даже в экономически благополучных странах Западной Европы и США уменьшение числа фатальных исходов от ИБС в конце 20-го века объясняется, в основном, снижением заболеваемости, а не смертности от инфаркта миокарда [9, 125, 149]. Поэтому несомненно важна как разработка, так и внедрение в клиническую практику лечебных подходов, направленных на улучшение прогноза больных с состоявшимся крупным коронарным событием [182].

Значительное место в терапии больных ИМПБТ занимают бета-адреноблокаторы [30]. Основным аргументом их применения является позитивное влияние на частоту возникновения конечных точек ОКС. Так, мета-анализ 26 рандомизированных исследований по изучению эффективности раннего начала применения БАБ при ИМ (более 50 тысяч пациентов) выявил снижение риска смерти на 13%, риска рецидива ИМ на 22% и риска фибрилляции желудочков или остановки сердечной деятельности по другой причине на 15% [49]. Применение БАБ, благодаря присущим им эффектам, способствуют достижению таких целей терапии ИМ, как максимально возможная модуляция нейрогуморальных и гормональных систем, предотвращение или замедление сердечно-сосудистого ремоделирования, снижения темпов прогрессирования недостаточности кровообращения [2, 25].

На сегодняшний день нет доказательств того, что какой—то конкретный БАБ более эффективен при ОКС [107]. В то же время в арсенале кардиологов появились препараты БАБ третьего, последнего по времени появления поколения, обладающие рядом существенных преимуществ перед препаратами предыдущих генераций и нашедшие широкое применение в реальной клинической практике. Основным свойством этих препаратов, позволившим сформировать из них отдельное поколение БАБ, является дополнительное вазодилатирующее действие вне зависимости от наличия или отсутствия селективности в отношении? pAR [203].

Карведилол — неселективный БАБ 111 поколения без ВСА, обладающий, а (-блокирующим эффектом, который во многом обусловливает сосудорасширяющее действие препарата [203]. Многочисленные положительные эффекты карведилол, а не могут быть объяснены только эффектами блокады аи ß—адренорецепторов. Так, определенный вклад в вазодилатирующее действие препарата вносит его модулирующее влияние на синтез оксида азота (И) эндотелиальными клетками и кардиомиоцитами [67, 206]. Имеются отрывочные сведения, что карведилол оказывает позитивное воздействие на состояние тромбоцитарного гемостаза, играющего ведущую роль в развитии и прогрессировании ряда кардиоваскулярных заболеваний, в особенности нестабильных форм ИБС [58]. Возможность ингибирования агрегации тромбоцитов в дополнение ко многим другим эффектам усиливает интерес к карведилолу как препарату, используемому в терапии большинства кардиоваскулярных заболеваний. Однако, как показали неутешительные итоги клинических испытаний перорально принимаемых. блокаторов гликопротеиновых Ilb/IIIa рецепторов тромбоцитов, само по себе ингибирование агрегации тромбоцитов не всегда тождественно клинической эффективности препарата [120, 173, 181]. Этот факт диктует необходимость исследований, в том числе клинических, по оценке влияния карведилола на агрегацию тромбоцитов, особенно у пациентов с ОКС — состояния, при котором наблюдается максимальная экспрессия проагрегантных агентов.

В литературе достаточно полно представлены данные об эффективности карведилола при лечении хронической сердечной недостаточности, стабильных форм ишемической болезни сердца, гипертонической болезни [3]. В то же время ощущается явный дефицит информации касательно характера применения карведилола у больных в остром периоде ИМШТ, в том числе сравнительном аспекте. Следует отметить, что, к сожалению, при ИМ пока не проводились крупные РКИ с одновременным участием нескольких БАБ. Тем самым место и роль карведилола в фармакотерапии ИМШТ еще предстоит определить.

Цель исследования: клинико-фармакологический анализ влияния бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола на гемодинамику и гемостаз у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Задачи исследования:

1. Исследовать клинико-гемодинамические эффекты карведилола и метопролола тартрата у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

2. Оценить применимость калькулятора регистра GRACE для подбора дозы и контроля эффективности терапии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST бета-адреноблокаторами.

3. Изучить влияние карведилола и метопролола тартрата на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, ристамицином и коллагеном у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

4. Определить степень воздействия карведилола и метопролола тартрата на объемные показатели тромбоцитов и растворимую фракцию CD40 в случае инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

5. Установить характер и степень воздействия карведилола и метопролола тартрата на плазменно-коагуляционный гемостаз у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Научная новизна. Впервые проведено сопоставление двух общепринятых режимов терапии ИМШТ карведилолом и метопрололом по влиянию на показатели гемодинамики и вероятность негативных событий, рассчитанную с привлечением системы прогнозирования риска GRACE. Показана применимость калькулятора регистра GRACE для подбора дозы бетаадреноблокатора и определения целевых показателей артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Впервые выявлено влияние карведилола на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, коллагеном и ристамицином, у пациентов с ИМШТ. Показано влияние карведилола и метопролола тартрата на уровень маркеров агрегационного потенциала тромбоцитов — среднего объема тромбоцитов (MPV), sCD40L — на фоне развившегося острого коронарного события. Определены корреляции между различными методами исследования агрегации тромбоцитов, на основании чего выбран наиболее доступный и информативный инструмент прогнозирования высокой агрегационной способности тромбоцитов для внедрения в клиническую практику ургентной кардиологии (показатель среднего объема тромбоцитов).

Практическая значимость работы. Калькулятор регистра GRACE позволяет оперативно корректировать режим терапии БАБ с целью достижения минимально возможного риска негативных последствий. Результаты исследования дополняют список положительных эффектов карведилола у больных ИМШТ за счет наличия у препарата дезагрегантных свойств. Параметры агрегации тромбоцитов, отражающие как тяжесть, так и прогноз ИМШТ, могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических и прогностических тестов для оценки эффективности терапии бета-адреноблокаторами. Определение MPV является целесообразным в качестве повседневного клинического метода оценки агрегационного потенциала тромбоцитов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1, Использованные в исследовании схемы терапии карведилолом и метопролола тартратом сопоставимы по достижению целевых параметров гемодинамики (артериального давления, частоты сердечных сокращений) к середине 4-й недели инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Схема назначения карведилола является более прогнозируемой, требуя меньшего числа коррекций дозы препарата в ответ на избыточное урежение частоты ритма сердца или снижение артериального давления.

2. Обоснованные с точки зрения доказательной медицины режимы терапии больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST карведилолом и метопрололом сопоставимы по влиянию на прогноз фатальных исходов, рассчитанный согласно данных регистра GRACE. В свою очередь, калькулятор регистра GRACE представляет простой инструмент контроля эффективности терапии бета-адреноблокаторами больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

3. В случае неосложненного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST карведилол превосходит метопролола тартрат по воздействию на этапы агрегации тромбоцитов, моделируемые введением в качестве индукторов агрегации АДФ в высокой концентрации, ристамицина и коллагена.

4. Карведилол более выражено, чем метопролола тартрат, снижает средний объем тромбоцитов, выступающий независимым предиктором негативных исходов инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. В то же время использованные режимы терапии бета-адреноблокаторов сопоставимо влияют на концентрацию растворимого лиганда CD40 и процессы, лежащие в основе коагуляционного гемостаза.

5. Показатели среднего объема тромбоцитов имеют прямую корреляцию с параметрами агрегации тромбоцитов, индуцированной аденозин-5'-дифосфатом в высокой концентрации и коллагеном. Это позволяет рассматривать определение среднего объема тромбоцитов в условиях реальной клинической практики в качестве рутинного метода оценки агрегационной способности тромбоцитов у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Апробация работы и внедрение результатов в практику. Основные результаты работы представлены на ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (г. Екатеринбург, 2009 г.), на 74-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (г. Уфа, 2009), на международной заочной конференции молодых ученых «Инновации молодых ученых — основа устойчивого развитиярегионов» в рамках I Форума молодых ученых Приволжского федерального округа (Уфа, 2009). Апробация работы состоялась 8 октября 2009 года на заседании проблемной комиссии «Фармакология и фармация» ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава». Результаты исследования внедрены в работу отделений МУ ГКБ № 13 г. Уфы, клиники ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава». Теоретические положения и практические рекомендации диссертации используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии и клинической кардиологии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» .

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 9 работ, в т. ч. 2 в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, выводов, списка использованной литературы, состоящего из 218 источников, из них 30 отечественных и 188 зарубежных. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 34 рисунками.

Практические рекомендации.

1. Карведилол, назначенный в дебютные сутки заболевания в дозе 12,5 мг в два приема с интервалом в 12 часов с последующим удвоением дозы через каждые 4−5 дня до 50 мг/сутки, можно рекомендовать (наравне с метопрололом) для использования у пациентов с ИМПБТ без тяжелой коморбидной патологии.

2. Калькулятор регистра GRACE рекомендуется для подбора дозы БАБ и уточнения целевых показателей гемодинамики, обеспечивающих минимальную вероятность негативных кардиоваскулярных итогов.

3. Определение среднего объема тромбоцитов (MPV) является целесообразным в качестве рутинного клинического метода диагностики агрегационного потенциала тромбоцитов у пациентов с HMnST.