Токсическое действие кислорода. 
Методики расчёта токсической дозы кислорода

Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова Кафедра физиологии подводного плавания КУРСОВАЯ РАБОТА:

Тема:

Токсическое действие кислорода. Методики расчёта токсической дозы кислорода Выполнил: клинический ординатор к.м.с. Григораш Владимир Васильевич Руководитель: д.м.н. профессор Мясников Алексей Анатольевич Санкт-Петербург — 2014

Список сокращений Введение

1. Обзор литературы

1.1 История изучения токсического действия кислорода

1.2 Причины отравления кислородом

1.3 Транспорт кислорода в организме при нормальных условиях и гипероксии

1.4 Физиологическое действие кислорода

1.5 Последовательность развития патологических изменений в легких

1.6 Обратимость патологических изменений

1.7 Биохимические и метаболические эффекты

1.8 Механизмы окислительного повреждения и антиокислительная защита

1.9 Проявления кислородного отравления у человека

1.10 Клинические формы кислородного отравления

2. Методики расчёта токсической дозы кислорода

2.1 Концепция о единичной дозе интоксикации легких

2.2 Методика Б. А. Нессирио

3. Расчёт токсической дозы кислорода для режимов лечебной рекомпрессии Выводы Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

О2 — кислород СО2 — углекислый газ РО2 — парциальное давление кислорода РСО2 — парциальное давление углекислого газа ЕДИЛ — единая доза интоксикации лёгких К — поправочный коэффициент

t — время

В течение последних двух десятилетий исследования токсического действия кислорода достигли высокой активности, что обусловлено широким применением кислорода в различных областях промышленности и в медицине, в том числе при изучении подводных погружений.

Развитие гипербарической оксигенотерапии способствовало увеличению числа больных, подвергающихся воздействию повышенного давления кислорода. Кроме того, широкое использование гипероксии для сокращения продолжительности и повышения эффективности декомпрессионных процедур, необходимых для работы военных и промышленных водолазов, привело к тому, что большой контингент здоровых людей также испытывает влияние повышенного давления кислорода.

Многочисленные ученые исследовали и продолжают исследовать разнообразные проявления физиологического и токсического действия кислорода, без чего немыслимо эффективное и безопасное применение его в водолазной и лечебной практике.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История изучения токсического действия кислорода

Изучением воздействия кислорода на живые организмы учёные занимаются более трёхсот лет. В 1643 г. Торичелли открыл, что воздух имеет вес (массу), а значит и известную плотность. До середины XVIII века существовала гипотеза, которой придерживался и Роберт Бойль, объяснявшая увеличение массы веществ при окислении (образование окалины) тем, что из них выделяется «флогистон» («огненная материя»), имеющая отрицательную массу. В 1756 году М. В. Ломоносов опытным путем опроверг эту гипотезу. Прокаливая металлы в открытых и запаянных ретортах, он показал, что в первом случае масса металла вместе с, ретортой увеличивается, во втором — она не изменяется, но при нарушении герметизации реторты в нее с шумом устремляется воздух. На этом основании был сделан вывод, что при окислении металлов к ним присоединяется какая-то часть воздуха. В отчете о научной работе за 1756 год М. В. Ломоносов писал: «Оными опытами нашлось, что славного Роберта Бойля мнение ложно, ибо без пропускания внешнего воздуха вес сожженного металла остается в одной мере».

Весьма примечательно, что открытие кислорода не было связано с анализом химического состава воздуха.

Из истории химии известно, что кислород был открыт независимо друг от друга англичанином Д. Пристли (1774 г.) и несколько ранее (1770 г.) шведом Шееле, выделившими О2 при нагревании окислов металлов и солей. В соответствии с уже сложившейся традицией оба этих исследователя, и особенно Пристли, определенное внимание уделяли вопросу роли открытого им газа «воздуха» для поддержания жизни (дыхания) животных и человека. Пристли, хотя и не сумел преодолеть ошибочных представлений Шталя — основоположника теории о флогистоне — и назвал открытый им газ дефлогистированным воздухом, все же экспериментально установил, что дефлогистированный газ (кислород) является газом, необходимым для дыхания.

Термин «дефлогистированный воздух» отражает традиционное представление, заимствованное из трудов греческих философов, обозначавшее все газообразные вещества воздухом. Примечательно, что в начальном периоде развития химии была уже высказана, в том числе и Лавуазье, мысль о том, что воздух — смесь различных газов. При этом Лавуазье, Шееле сначала полагали, что СО2 является одной из основных частей атмосферного воздуха. Лавуазье считал, что атмосферный воздух состоит из двух основных частей: СО2 — «связанный воздух» и какого-то «чрезвычайно чистого», годного для дыхания газа.

Пристли провел исключительно важные эксперименты с животными, впервые показав, что в присутствии зеленых растений, освещенных светом, животные не погибают от удушья в герметически закрытых камерах небольшого объема. Бер в популярных лекциях высоко оценил опыт Пристли. Он писал: «С высоты современных знаний трудно представить себе, что после исследований Лавуазье, открывшего состав воздуха, опытов Пристли, показавшего возобновление необходимой для дыхания части воздуха зелеными растениями, экспериментов Лавуазье и Лапласа, обнаруживших в опыте на животном образование тепла в результате биологического окисления при соответствующем потреблении О2 и выведении СО2, представления о функции дыхания оставались еще очень смутными» (Pristley J. Observation on different kinds of air. London, 1774, стр. 106)

Достаточной ясности по этому вопросу не было. Где в организме осуществляется горение — окисление? Каким образом кислород попадает в необходимых количествах к субстрату окисления? Об этом Лавуазье и его современники не знали. Сам Лавуазье склонялся к ошибочному мнению, полагая, что окислительные процессы протекают только в легких.

Отсутствие научно обоснованного представления о механизме дыхания, о функции легких, о законах, определяющих поступление кислорода из легких в ткани, также препятствовало правильному пониманию механизма неблагоприятного действия повышенного и пониженного барометрического давления. Правда, отдельные естествоиспытатели на основании исследований Пристли, Лавуазье и Лапласе высказывали предположение, что при снижении барометрического давления снабжение организма кислородом нарушается.

В 1862 г. в Санкт-Петербурге вышла в свет книга А. П. Католинского «О действии разреженного и сгущенного воздуха на организм человека и о применении сжатого воздуха к лечению больных». Терапию сжатым воздухом ввели в широкую медицинскую практику французские врачи К. Правац и Э. Табарье. В их публикациях содержатся данные о лечебных барокамерах и о благотворном действии «сгущенного воздуха» на больных «чахоткой, рахитизмом, хлорозом, анемией, глухотой, хроническим воспалением нервных центров и т. д.» (К. Правац, 1843). С. О. Ананов. в 1873 г. в Медико-хирургической академии в С-Петербурге защитил диссертацию «О терапевтическом применении вдыхания кислорода» .

Верхним пределом, совместимым хотя бы с очень кратковременным существованием целостного организма, является парциальное давление кислорода 2,5 МПа. Превышение этой величины при быстрой компрессии приводит к мгновенной гибели животных.

В связи с широким применением гипербарической оксигенации глобальная зависимость живых биологических процессов от клеточных механизмов антиокислительной защиты, развившихся на протяжении многих веков адаптации организма к парциальному давлению кислорода в атмосфере Земли, получила глубокое осознание. В настоящее время стало очевидным, что при отсутствии этих механизмов кислород, необходимый для жизни, может вызвать смертельное отравление [McCord, Fridovich, 1978]. Следовательно, антиокислительная защита, которая, как считали раньше, была необходимой только в экстремальных условиях, в настоящее время считается одним из основных биологических процессов.

Для отчетливого осознания биологической роли О2 и утверждения кислородного голодания как одной из центральных проблем физиологии и патологии существенное значение имели исследования Клода Бернара. В середине XIX в. он сформулировал представление о «внутренней среде» организма и многочисленными примерами сумел доказать, что постоянство внутренней среды, т. е. химического состава крови и околоклеточной жидкости, является важнейшим условием для «свободной жизни» — сохранения нормальной жизнедеятельности высокоорганизованных животных. Примечательно, что, утверждая принцип сохранения постоянства внутренней среды — гомеостаз, Бернар привел для примера три химических вещества, постоянство содержания которых во внутренней среде имеет чрезвычайно важное значение, одним из них был кислород. Выдвинув в физиологических исследованиях на первый план адаптацию к изменяющимся условиям «космической» среды, Бернар, которого можно считать основоположником экологической физиологии, способствовал прогрессу в изучении проблемы кислородного голодания: он направил мысль исследователей на поиски физиологических механизмов, ответственных за поддержание постоянного уровня О2 во внутренней среде.

Поль Бер графически показал, что с повышением давления количество кислорода в крови животного увеличивается линейно. «Этим подтверждаются, — писал он, — наши опыты in vitro, доказавшие, что при повышении давления прибавляется в крови только количество кислорода, находящегося в ней в простом растворе.

Беру принадлежит экспериментальное определение средней величины содержания кислорода в крови собаки. За норму он принимал количество кислорода, равное 19,4 — 20 об.%, что соответствует современным данным.

Бер одним из первых отметил, что и в норме диапазон колебания кислородной емкости крови достаточно велик. «Количество кислорода, — подчеркивал он, — которое мы нашли в одинаковых объемах крови у животных одной и той же породы и вполне здоровых… которые дышали обыкновенным воздухом при нормальном давлении… колебалось в границах довольно больших (от 24,0 до 14,4 об.%.)… Эти колебания в количестве кислорода могут зависеть или от меньшего содержания гемоглобина в одном и том же объеме крови (даже при одинаковом числе красных кровяных шариков), или от меньшего насыщения гемоглобина кислородом по каким-либо причинам» .

Получив принципиальные данные о том, что кислород под повышенным давлением представляет опасность для здоровья и жизни животных, Бер приступил к изучению симптомов отравления, установлению давлений, вызывающих отравление и смерть, а также к исследованию механизмов вредного действия кислорода. С этой целью он провел серию опытов на различных животных: воробьях, собаках, зайцах, лягушках. Бер изучал их поведение при повышенном барометрическом давлении в атмосфере, обогащенной кислородом, проводил количественные измерения газов в крови, сахара в моче и печени, выделения мочевины, температуры тела. Уже первые серии исследований показали, что у различных животных пределы переносимости повышенных содержаний кислорода под давлением различны, а симптомы отравления кислородом сходны: в начале появляются вздрагивания тела, в дальнейшем переходящие в сильные судорожные приступы и смерть. При этом Бер ожидал увидеть повышение температуры тела. Однако измерения засвидетельствовали обратное: температура тела животных при отравлении кислородом и появлении судорог резко снижалась, на 10−15°С. «…Я обращаю на это обстоятельство особенное внимание, — писал Бер, — ибо оно с чрезвычайной ясностью показывает, что все описанные припадки, вызванные применением кислорода, не зависят от усиления внутритканевых окислительных процессов». Он отмечал, что гибель животных наступала в то время, как сердце животного еще продолжало биться, двигательные нервы и мышцы оставались возбудимы, а рефлексы отсутствовали. В связи с этим Бер предполагал, что «кислород не убивает ни сердце, ни двигательные нервы, ни мышцы… Дело в том, что судороги происходят от спинного мозга, сообщающего свое возбуждение мышцам через посредство двигательных нервов…», которые, по его мнению, и поражаются кислородом.

Для проверки данного предположения он ставит опыты на лягушках, которым перерезает седалищный нерв и помещает в камеру. При повышении в камере барометрического давления воздухом, насыщенным кислородом, Бер регистрирует смерть лягушки, однако, без предшествующих судорожных симптомов. На основе этих опытов он констатировал, что повышенное давление кислорода прежде всего действует на центральную нервную систему, подобно стрихнину, карболовой кислоте и другим ядам, вызывающим судороги.

Наблюдаемое снижение температуры тела при отравлении кислородом Бер связывал с уменьшением процессов окисления, образования углекислоты и мочевины, разложения сахара в крови. «Все химические процессы, — заключал Бер, — легко поддающиеся измерению, оказываются значительно затруднены под влиянием кислорода высокого напряжения». (Бер П. О влиянии повышенного барометрического давления…, с. 371.) На основании результатов проведенных опытов он пришел к выводу, что под влиянием повышения давления кислорода в организме происходит «образование какого-то вещества, способного играть роль яда, который, оставаясь в теле после декомпрессии, продолжает поддерживать болезненные припадки и может вызвать смерть; разрушение или уничтожение этого вещества необходимо для восстановления здоровья животного» (Там же.).

Свои выводы о токсическом действии повышенных давлений кислорода на живые организмы Бер проверил и подтвердил в исследованиях на водяных животных, беспозвоночных и насекомых — на головастиках, угрях, рыбах, ящерицах, древесных червях, гусеницах, божьих коровках, мухах, шмелях, пауках, сороконожках, жужелицах, мокрицах, муравьях и т. п., а впоследствии на растениях и ферментах, т. е. на всем живом в природе.

С углублением исследований диапазон парциальных давлений кислорода, считающихся токсическими, расширяется. Еще недавно безопасной нижней границей предполагалась концентрация кислорода 65−70% (рО₂ = 66−71 кПа). Однако длительное воздействие газовой смеси с такой концентрацией кислорода оказалось небезопасным. Цейнер (1966), исследуя влияние кислорода при парциальных давлениях в пределах 29−49 кПа, установил, что при 60-суточном непрерывном воздействии начальные признаки поражения легочной ткани (гиперплазия) обнаруживаются уже при давлении 40 кПа, то есть примерно при двукратном увеличении нормальной величины. К. Ламбертсен (1975) считает, что для человека небезопасным может оказаться рО₂ 27−29 кПа.

Открытие Бером токсического действия кислорода на живые организмы было настолько необычным, что вызвало у некоторых его современников недоверие. Сама мысль о токсичности кислорода казалась им просто нелепой.

Правда, до Бера отдельные авторы (Пристли, 1774; Пфлюгер, 1868) высказывали мнение о вредном влиянии повышенного содержания кислорода во вдыхаемом воздухе. Однако их предположения были малодоказательными и тонули в целом море ложных и совершенно невероятных представлений.

По словам Поля Бера, токсическое действие кислорода явилось «неожиданным открытием» при анализе причин гибели воробьев, находившихся под высоким давлением воздуха. С целью исследования этого «неизвестного» отравления Бер проделал целую серию опытов и установил, что «кислород под известным давлением является грозным агентом, который в сжатом воздухе замкнутых помещений… является… единственной причиной смерти; это напряжение… всегда может быть достигнуто или повышением барометрического давления, или увеличением процентного содержания кислорода» (Бер П. О влиянии повышенного барометрического давления…, с. 128.)

Легочная и общетоксическая формы возможны при длительном, нередко повторном воздействии малых давлений кислорода, причем ведущими являются изменения в легких и других органах (Жиронкин, 1972 г.).

Как известно, надежных средств, предотвращающих кислородную интоксикацию, нет и в настоящее время. Ламбертсен (1966 г.) утверждает, что их, по-видимому, не будет и в будущем, поэтому сейчас можно говорить о препаратах, лишь в какой-то мере задерживающих развитие кислородного отравления. Критерием эффективности большинства применяемых средств обычно служит ослабление нейротоксического эффекта гипероксии, под которым подразумевается удлинение латентного периода интоксикации. Однако временное или даже полное предупреждение судорог не означает еще действительную защиту организма от кислородной интоксикации; токсическое действие кислорода на клеточные структуры и их форменные системы будет при этом развиваться своим чередом. Типичным примером подобного рода служит использование наркоза, который, предупреждая развитие судорог, ни в коей степени не уменьшает насыщения ткани мозга кислородом. О сохранении токсического действия кислорода свидетельствуют наступающие при этом патоморфологические изменения ЦНС (И.П. Березин, 1974), а также возможность развития симптомов кислородной интоксикации в постдекомпрессиоином периоде после выхода из наркоза (Baн дер Бренк, 1962).

В феврале 1873 г. Бер обобщил свои исследования по кислородной интоксикации и представил в Парижскую академию наук следующие выводы:

1. Кислород является быстро убивающим ядом как только количество его в артериальной крови поднимается до 35 см³ на 100 см³ крови.

2. Отравление им характеризуется судорогами различного типа, смотря по тяжести случая, то типа столбняка, то как при отравлениях стрихнином или карболовой кислотой, то как при эпилепсии, и т. д.

3. Все эти явления, прекращающиеся от хлороформа, зависят от увеличения экцитомоторпой (производящей движение) силы спинного мозга.

4. Они сопровождаются значительным и постоянным понижением температуры тела" (Бер П. О влиянии повышенного барометрического давления…, с. 362)

Следовательно, несмотря на универсальность токсического действия кислорода, чувствительность к нему различных животных оказалась неодинаковой. Последующие эксперименты Томпсона (1889 г.), С. И. Прикладовицкого (1936 г.), Н. Н. Сиротинина (1952 г.), А.В. Войно-Ясенецкого (1958 г.) и других полностью подтвердили первоначальные данные Бера. При этом выяснилось, что животные, стоящие на низком уровне филогенетического развития, более резистентны к действию сжатого кислорода.

Согласно распространенной в настоящее время точки зрения, универсальность токсического действия кислорода связана с тем, что при кислородном отравлении происходит ингибирование ферментов, в частности оксидоредуктаз, в результате чего клетки утрачивают способность использовать доставляемый им кислород. Особенно чувствительными оказались энзимы, содержащие сульфгидрильные группы. По универсальности своего влияния на живой организм токсический эффект кислорода может быть сравним только с действием ионизирующей радиации. Гипотеза об аналогии действия на организм высокого давления кислорода и ионизирующего излучения за последние годы получила довольно широкое распространение. Под влиянием радиации в тканях образуются свободные радикалы и в то же время, при наличии водородных ионов, кислород при восстановлении также проходит стадию свободных радикалов. Эти чрезвычайно активные интермедиаты одноэлектронного восстановления кислорода (супероксидный анион-радикал, синглетный кислород, OН-радикал) обладают способностью инициировать и поддерживать ценные реакции неконтролируемого перекисного окисления различных субстратов (в том числе липидов биологических мембран), повреждать молекулы ДНК и белков, деполимеризовать полисахариды. Не исключено, что наряду с инактивацией ферментов при этом происходит изменение электрохимического потенциала биомембран и нарушение трансформации одного вида энергии в другой, что и является, по всей вероятности, одной из ведущих причин развития кислородного отравления и судорог — нарушение мембранного потенциала нервных клеток. (Жиронкин Л. Г. Физиологическое и токсическое действие кислорода. Л.: Наука, 1972; Кричевская А. А. Некоторые черты азотистого обмена мозга при гипероксии: Докт. дисс. Ростов — на — Дону, 1963; Селивра А. И. Функции центральной нервной системы в условиях гипербарической оксигенации: Физиология человека и животных. М.: Медицина, 1974, с. 14, 63−116.)

1.2 Причины и способствующие факторы отравления кислородом

Пребывание человека и животных в гипероксической газовой среде возможно только в искусственных условиях:

— при дыхании кислородом в изолирующих кислородных аппаратах на суше;

— при погружении под воду в водолазном снаряжении с использованием для дыхания кислорода, сжатого воздуха или искусственных газовых смесей;

— подвергаясь кислородной профилактической или лечебной рекомпрессии;

— выполняя работы в кессонах;

— в процессе оксигенои оксигенобаротерапии.

В свою очередь, отравление кислородом у лиц, работающих под повышенным давлением, может наступить в следующих случаях:

— превышения допустимой глубины спуска под воду при дыхании «чистым» кислородом;

— превышения времени дыхания «чистым» кислородом более допустимых сроков;

— подачи дыхательных газовых смесей с процентным содержанием кислорода, превышающим его допустимые значения;

— увеличением постоянной подачи кислорода кислородоподающим механизмом во время пребывания подводника на большой глубине;

— попадания воды в регенеративный патрон, в результате чего из вещества О-3 бурно выделяется кислород;

— нарушения нормальной работы узла промывки системы аппарата;

— неисправности в работе газоанализирующего устройства аппарата;

— неисправности в работе электромагнитных клапанов.

Кроме того, кислородное отравление развивается в случаях:

— дыхания в водолазной барокамере газовой смесью с высоким парциальным давлением кислорода;

— непрерывного дыхания «чистым» кислородом в период кислородной декомпрессии более 3−5 ч.

Отравлению кислородом способствуют:

— увеличение парциального давления углекислого газа;

— тяжелая физическая нагрузка;

— высокая (выше 90%) и очень низкая (ниже 20%) относительная влажность;

— перегревание;

— переохлаждение;

— повышенная индивидуальная чувствительность к токсическому действию кислорода.

1.3 Транспорт кислорода в организме при нормальных условиях и гипероксии

Кислород обладает свойствами, обеспечивающими ему относительно легкое проникновение через биологические мембраны и барьеры. При вдыхании гипероксических смесей альвеолярное парциальное давление кислорода нарастает пропорционально его содержанию во вдыхаемой газовой смеси. При дыхании кислородом (рО₂ = 101 кПа) очень быстро (за 1−2 мин) его альвеолярное парциальное давление увеличивается до 53−76 кПа, происходит полное насыщение гемоглобина кислородом (содержание оксигемоглобина достигает 100%). Для этого достаточно повысить содержание кислорода в альвеолярном воздухе при нормальном давлении до 35%, что соответствует парциальному давлению кислорода 23−24 кПа и его напряжению в крови — 17−19 кПа. Дальнейший рост содержания кислорода в альвеолярном воздухе не сказывается на насыщении гемоглобина, но ведет, согласно закону Генри-Дальтона, к увеличению доли кислорода, растворенного в плазме крови. Кислород диффундирует из альвеолярного воздуха в кровь и из нее в ткани благодаря градиенту его парциального давления.

Для обеспечения нормальных окислительно-восстановительных процессов взрослый человек в состоянии покоя потребляет 225−250 см³ кислорода. Транспорт кислорода осуществляется двумя путями.

В норме основной путь транспорта кислорода кровью состоит в переносе его в виде оксигемоглобина (НвО₂). Один грамм гемоглобина способен присоединить к себе 1,34 см³ кислорода, превращаясь в НвО₂. Если принять, что среднее содержание гемоглобина составляет 15 г в 100 мл крови, то этот объем ее способен перенести около 20 см³ кислорода. Минутный объем крови у взрослого человека в состоянии физиологического покоя составляет в среднем 5 л. Следовательно, данным объемом крови транспортируется 1 л кислорода в минуту. Используется же лишь небольшая его часть, что свидетельствует о значительном резерве транспорта кислорода в условиях покоя. При увеличении минутного объема крови (например, при физических усилиях) транспорт кислорода пропорционально возрастает.

Второй путь транспорта кислорода кровью состоит в том, что часть его переносится от легких к тканям в растворенном виде. Объем растворенного в плазме крови кислорода зависит от альвеолярного парциального давления кислорода и его коэффициента растворимости. При нормальных для организма условиях в 1 см³ крови растворено 0,003 см³ кислорода, а минутный объем крови (5 л) транспортирует его в количестве 15 см³. Из капилляров в ткани первым переходит кислород, растворенный в плазме. При уменьшении напряжения кислорода диссоциирует НвО₂ в эритроцитах.

При увеличении содержания кислорода во вдыхаемой газовой смеси повышается рО₂ в альвеолярном воздухе. Так, если вдыхать медицинский кислород в нормобарических условиях (например, при оксигенотерапии), то рО₂ в альвеолярном воздухе становится равным 73−74 кПа, что в пять раз больше, чем при дыхании воздухом. В этом случае в минуту к тканям транспортируется 75 см³ кислорода, растворенного в плазме крови.

При вдыхании кислорода в условиях повышенного давления количество растворенного в крови кислорода увеличивается. Если рО₂ составляет 200 кПа, что достигается повышением общего давления на одну избыточную атмосферу, в минуту тканям будет доставляться 150 см³ растворенного в крови кислорода, а при рО₂ 300 кПа (давление 2 избыточные атмосферы) — 225 см³. В этом случае все окислительно-восстановительные процессы обеспечиваются растворенным в крови кислородом (оксигемоглобин при этом в тканевых капиллярах не диссоциирует).

Этот процесс насыщения крови лежит в основе оксигенобаротерапии, так как он обеспечивает большой градиент парциального давления кислорода в системе «кровь — клетка» и высокую объемную скорость транспорта кислорода через ткани, что в конечном итоге приводит к улучшению оксигенации тканей и органов.

В связи с тем, что при вдыхании сжатого кислорода оксигемоглобин в капиллярах тканей не восстанавливается, затрудняется перенос углекислого газа кровью. Это способствует задержке его в организме и развитию ацидоза.

1.4 Физиологическое действие кислорода

Физиологические реакции организма на гипероксию разнообразны и в зависимости от величины парциального давления кислорода и длительности его воздействия носят фазовый характер.

При их «дотоксических» величинах организм реагирует на гипероксию сдвигами функций различных органов и систем, которые обозначаются как физиологическое действие кислорода. Наибольшие функциональные изменения наступают в центральной нервной системе, газообмене, системах крови, кровообращения и дыхания, носят компенсаторный характер и являются приспособительными реакциями, направленными на ограничение поступления кислорода в организм. Причем большое значение в реакциях организма на гипероксию имеет индивидуальная чувствительность к повышенному напряжению кислорода.

Влияние гипероксии на нервную систему носит двухфазный характер. Субъективные ощущения человека в первой фазе (фазе активации) выражаются улучшением самочувствия и памяти. Улучшаются нейрометрические характеристики и психофизиологические возможности скорости восприятия и переработки информации, сложные формы умственной деятельности и тонкой координации движений сохраняются. В частности, уменьшается латентный период сенсомоторных реакций; возрастают точность воспроизведения заданного мышечного усилия и скорость переработки информации при выполнении корректурных проб; улучшаются показатели точности работы. С 45−60-й минуты гипербарической оксигенации развиваются явления, свидетельствующие о смене фазы активации фазой торможения корковых функций; наблюдаются некоторое ухудшение тонкой координации движений и внимания, замедление скорости чтения и письма, увеличение количества профессиональных ошибок.

Описанные изменения функционального состояния центральной нервной системы в условиях гипероксии, характерные для здорового человека, являются результатом неспецифического активирования подкорковых образований головного мозга (стволового, рострального, гипоталамического и стриарного отделов) и рассматриваются как показатели усиления процессов внутреннего торможения с повышением тонуса коры больших полушарий в первой фазе и последующим подавлением ее активации во второй фазе.

Сочетание разнонаправленных влияний гипероксии (повышение плотности вдыхаемого газа и рО₂) в пределах лечебных доз кислорода не сопровождается изменением механических свойств легкого, что и обеспечивает эффективность основной функции этого органа — газообмена — динамического процесса вентиляции, диффузии и кровотока по легочным капиллярам. Газообмен в условиях гипероксии уменьшается. Влияние повышенного рО₂ на дыхание при кратковременных экспозициях выражается в урежении частоты дыхательных движений и уменьшении объема легочной вентиляции. При длительном дыхании кислородом ритм дыхательных движений учащается, нарастает легочная вентиляция, снижается жизненная емкость легких.

Изменения в системе крови при гипероксии характеризуются главным образом уменьшением содержания гемоглобина, количества эритроцитов, увеличением количества лейкоцитов, Ти В-лимфоцитов. Количественные изменения форменных элементов в периферической крови при непродолжительных экспозициях возникают в результате ее перераспределения. Длительное воздействие кислорода приводит к угнетению гемопоэза. При переходе в условия нормальной газовой среды восстановление состава крови как периферической, так и ее красного ростка происходит медленно. При дыхании кислородом под повышенным давлением угнетается свертывающая и активизируется противосвертывающая системы крови. Увеличиваются время свертываемости, толерантность плазмы к гепарину, снижаются протромбиновый индекс и тромбопластиновая активность плазмы.

Повышенное рО₂ оказывает сложное и разностороннее влияние на систему кровообращения. Характерным является уменьшение числа сердечных сокращений. Урежение пульса наступает сразу же при включении на дыхание кислородом и достигает своего максимума через некоторый промежуток времени, зависящий от величины рО₂. Эта реакция сохраняется в течение некоторого времени и после прекращения дыхания кислородом. При длительном пребывании в условиях повышенного рО₂ урежение пульса сменяется учащением, что свидетельствует уже об отравлении кислородом. Урежение сердечных сокращений сопровождается удлинением интервалов Р — Q и укорочением времени Q — Т. Отмечаются также уплощение и увеличение волны Т электрокардиограммы. Указанные сдвиги ЭКГ при гипероксии связаны с повышением тонуса блуждающего нерва.

Изменения уровня артериального кровяного давления при гипероксии менее выражены. Систолическое давление, как правило, не изменяется или незначительно повышается, а диастолическое — обычно повышается, за счет чего пульсовое давление уменьшается. Под влиянием гипероксии происходит сужение кровеносных сосудов сетчатки глаза, сердца, головного мозга, почек и покровов тела. Заметно уменьшается минутный объем крови. Уменьшение церебрального, венечного и почечного кровотока является защитной реакцией организма на повышение напряжения кислорода в крови. Несмотря на уменьшение почечного кровотока, диурез в условиях гипероксии возрастает почти в три раза. Вычисленная гломерулярная фильтрация возрастает в два раза. Спазм кровеносных сосудов сетчатки глаза приводит к сужению полей зрения.

1.5 Последовательность развития патологических изменений в легких

Прогрессирование патологических изменений, возникающих во время кислородного отравления, исследовано в большей степени в легких, чем в остальных органах. Изменения в легких у лабораторных животных при многодневной экспозиции кислорода при абсолютном давлении 1 кгс/см2 описаны ниже в сравнении с аналогичными изменениями в легких у больных людей, умерших после длительной кислородной терапии.

Кислородное отравление легких у крыс и обезьян

Стереологическое и морфологическое исследования кислородного отравления легких проведено Kistler и сотрудниками в 1967 г. на крысах и в 1969 г. Kapanci и сотрудниками на обезьянах. Показано характерное прогрессирование токсических эффектов в различных типах клеток. У обоих видов животных деструкция эндотелия легочных капилляров является первым нарушением в цепи последовательных патологических изменений. Однако общий объем капилляров и площадь их поверхности уменьшались у крыс и не изменялись у обезьян. Ширина интерстициального пространства и общая толщина тканевого барьера между газом и кровью значительно возросла у обоих видов животных. В противоположность относительной интеграции альвеолярного эпителия у крыс у обезьян происходила деструкция эпителиальных клеток I типа и пролиферация клеток II типа.

Большинство крыс погибли или находились на грани смерти после 3 сут. экспозиции, в то время как многие обезьяны выживали после эксперимента, продолжавшегося почти 14 сут. По крайней мере, некоторые различия в патологических реакциях, наблюдаемых у этих видов животных, вероятно, можно объяснить более продолжительным периодом у обезьян до наступления реакции тканей и на восстановительные процессы. Более длительное время позволяет также дифференцировать две различные фазы патологических проявлений кислородного отравления легких. Острая экссудативная фаза характеризуется отеком, геморрагией, набуханием и деструкцией эндотелиальных клеток капилляров и разрушением альвеолярных эпителиальных клеток I типа, за ней следует подострая пролиферативная фаза, которая включает интерстициальный фиброз, пролиферацию альвеолярных эпителиальных клеток II типа и, по меньшей мере, частичное разрушение ранее сформировавшегося в альвеолах экссудата.

Кислородное отравление легких у человека

У больных, дышавших в течение нескольких дней дыхательной смесью при парциальном давлении кислорода 0,9−1 кгс/см2, Nash и сотрудники в 1967 г. наблюдали две частично совпадающие фазы патологических изменений, которые, как предполагали исследователи, представляют начальную экссудативную фазу и более позднюю — пролиферативную. В экссудативной фазе отмечались застой, отек альвеол, внутри альвеолярная геморрагия, фибринозный экссудат и значительная гиалинизация мембран. Пролиферативная фаза характеризовалась заметным утолщением альвеолярной и междольковой перегородок в сочетании с отеком и фибробластической пролиферацией, преждевременным фиброзом, заметной гиперплазией альвеолярных клеток и непостоянными компонентами экссудативных изменений. Некоторые из этих изменений, по мнению ряда исследователей, напоминают признаки острой экссудативной и подострой пролиферативной фаз патологии, сопровождающих развитие кислородного отравления легких у обезьян.

Морфометрический анализ легких 6 больных, дышавших газовой смесью с парциальным давлением 02, равным 0,6−1 кгс/см2, в течение 14 ч-13 сут., проведенный в 1972 г. Kapanci и сотрудниками, также показал наличие морфологических изменений, которые качественно были похожи на таковые при поражении легких, наблюдавшихся у обезьян. Количественно у человека, по-видимому, были более выражены поражения капилляров и интерстициальный фиброз, к тому же, вероятно, имело место более раннее начало патологических изменений. В целом сравнение морфометрических данных, полученных у человека и обезьян, выявило следующие главные различия. Во-первых, утолщение барьера между газом и кровью у человека прежде всего обусловливалось расширением интерстициального пространства с небольшой гиперплазией эпителия, в то время как у обезьян оба слоя — интерстициальный и эпителиальный — расширялись значительно. Во-вторых, объем капилляров и плотность их поверхности у человека заметно снижались, что не отмечалось у обезьян. В-третьих, определенное уменьшение плотности поверхности альвеол было обнаружено только у человека. При данных условиях экспозиции кислорода на человека и непостоянном парциальном давлении кислорода сходство патологических изменений, выявленных у человека и обезьян, произвело на исследователей большее впечатление, чем установленные различия.

1.6 Обратимость патологических изменений

Когда обезьяны, у которых развилось тяжелое кислородное отравление легких, были удалены из токсической окружающей среды и помещены в условия для восстановления, изменения, типичные для острой экссудативной фазы патологии, полностью исчезли, но нарушения, отмечавшиеся в пролиферативной фазе, обусловили остаточное рубцевание. Наиболее полные количественные измерения остаточных эффектов были представлены результатами серологических и морфологических исследований, проведенных на 2 обезьянах. Kapanci и сотрудники, наблюдая в 1969 г. обезьян, подвергнутых воздействию кислорода под давлением 0,98—0,99 кгс/см2 в течение 8 сут. и находящихся в восстановительных условиях в течение 56 сут., установили, что альвеолярная перегородка еще сохраняла фокальные повреждения, характеризующиеся увеличенным числом фибробластов и коллагеновых волокон с некоторым количеством остаточной отечной жидкости. Нормальные мембранозные (I тип) пневмоциты вновь выстилали альвеолы, но содержание гранулярных (II тип) пневмоцитов было на 30% выше, чем в легких до воздействия кислорода. У второй обезьяны, которая подвергалась воздействию кислорода в течение 13 сут. и восстановительный период у которой продолжался 84 сут., в альвеолярных перегородках были обнаружены крупные рубцы, составляющие около 7% общей ткани альвеол. Средняя толщина интерстиция увеличилась приблизительно на 50%, причем 66% общего интерстициального объема приходились на долю коллагеновых волокон. Однако снижение диффузионной проводимости компенсировалось удвоением капиллярного объема и увеличением площади поверхности капилляра на 25%.

Исследования, проведенные на более мелких животных, также продемонстрировали значительные возможности обратимости токсических нарушений, таких как гиалинизация мембран, изменения митохондрий, а также острых экссудативных отклонений. Однако в литературе имеются данные о том, что после многосуточного воздействия на крыс кислородом под давлением 0,84−0,89 кгс/см2 гипертрофия и гиперплазия альвеолярных клеток и сниженная толерантность к острой гипоксии имели место по крайней мере в течение 33 и 13 сут. соответственно. Эти результаты согласовывались с данными, полученными разными авторами, о том, что пролиферативные изменения могут исчезнуть через несколько недель или стать причиной стойкого рубцевания ткани легких.

1.7 Биохимические и метаболические эффекты. Ранние исследования

Работая в одном направлении Dickens в 1946 г. в Лондоне и Stadie и сотрудники в 1944;1945 гг. в Филадельфии провели обширные исследования препаратов мозга и других тканей при кислородной интоксикации. Они обнаружили, что множество ферментов и метаболических путей может инактивироваться в результате длительного воздействия высокого давления кислорода. Как установил в 1946 г. Haugaard, ферменты, активность которых зависит от присутствия сульфгидрильных групп, были особенно чувствительны к кислородному отравлению. Обнаружено, что такие микроэлементы (металлы), как Си2+ и Fe2+, усиливают токсический эффект кислорода, в то время как другие (Mn2+, Со2+, Mg2* и Са2+) замедляют процесс инактивации ферментов под влиянием гипероксии.

Несмотря на то, что эти исследования выявили возможность значительного снижения потребления кислорода в препаратах ткани in vitro под воздействием гипероксии, они не выяснили механизм развития кислородного отравления у интактных животных. Дыхание срезов мозга и гомогенатов значительно подавлялось только после экспозиции, намного превышающей необходимую для развития судорог у интактных животных, дышащих кислородом при этом же давлении. Это противоречие стало еще значительнее после выявления, что среднее Р02 в ткани мозга in vivo намного ниже, чем РО2 во вдыхаемом. Кроме того, интактивация ферментов, наблюдаемая in vitro, была необратимой, тогда как состояние интактных животных быстро нормализовалось после начальных гипероксических судорог, когда РО2 вдыхаемого газа снижали до нормальной величины.

Влияние уровня метаболизма на чувствительность организма к кислородному отравлению

Kovachich (1980) описал разнообразные условия, повышающие чувствительность срезов головного мозга крыс к кислородному отравлению и приближающие ее к обнаруженной у интактных животных. К этим условиям относятся: повышенная концентрация калия в инкубационной среде, дополнительное введение в среду деполяризующего агента — вератридина, разобщение окислительного фосфорилирования путем добавления динитрофенола, исключение ионов кальция из среды. Каждое из условий имеет свой механизм действия, но все они повышают скорость дыхания ткани мозга и делают ее более чувствительной к кислородному отравлению. Такие условия, как добавление трисбуфера, увеличение концентрации кальция в инкубационной среде и снижение температуры этой среды с 37 до 32 °C, наоборот, уменьшают скорость дыхания и снижают чувствительность ткани мозга к токсичности кислорода.

Прямую корреляцию между чувствительностью к кислородному отравлению и скоростью метаболизма также наблюдали и у интактных животных. Пойкилотермные организмы обычно относительно устойчивы к токсичности кислорода, но при согревании устойчивость их снижается. Определенные виды насекомых (чешуекрылые) наиболее чувствительны к кислородному отравлению во время раннего развития личинки и куколки, когда активность биосинтеза и метаболизма у них более интенсивна, чем во время остальных стадий развития. Изменения уровня метаболизма, вызванные гипотермией, гибернацией, нарушениями активности щитовидной железы, параллельно связаны с изменениями чувствительности к гипероксической экспозиции. Вероятно также, что повышение предрасположенности к кислородным судорожным припадкам, выявленное рядом исследователей у работающих испытуемых, может быть обусловлено возросшей активностью нейронов.

Зависимость между давлением кислорода и продолжительностью экспозиции в режиме кислородного отравления

Между давлением кислорода во вдыхаемом газе и продолжительностью экспозиции, необходимой для появления различных клинических признаков кислородного отравления, существует гиперболическая зависимость. Анализируя данные, полученные в различных лабораториях, Dickens в 1962 г. одним из первых установил эту зависимость для неврологических симптомов у интактных животных и человека. Проводя измерения скорости дыхания на срезах мозга крыс in vitro в своей лаборатории и в двух других, он показал одинаковую зависимость между давлением кислорода и продолжительностью экспозиции для 50% снижения потребления кислорода. Однако, когда линейные формы этих зависимостей сравнивают в логарифмических координатах, их разные наклоны очевидны, словно неврологические симптомы возникают намного раньше, чем снижение потребления кислорода при одном и том же его давлении.

При первоначальных измерениях in vitro Dickens инкубировал срезы мозга в нормальной фосфатной среде Кребса — Рингера. В настоящее время известно, что эта среда поддерживает ткань мозга в спокойном состоянии с поляризованной плазматической мембраной и потреблением кислорода, составляющим половину количества, измеренного в интактном мозге [Kovachich, Haugaard, 1981]. Скорость метаболизма в срезах мозга in vitro может быть стимулирована и достигнуть уровня, который установлен in vivo в результате прогрессирующего возрастания концентрации калия или добавления к среде деполяризующего агента — вератридииа [Kovachich, 1980]. В таких препаратах линейное выражение зависимости между давлением и продолжительностью экспозиции для гипероксической депрессии тканевого дыхания более тесно соответствует зависимости in vivo как относительно расположения, так и наклона кривой на графике. Несмотря на то, что различия между напряжением кислорода во вдыхаемой смеси и в мозге in vivo (см. рис. 34) мешает прямому сравнению этих кривых, по-видимому, более точная имитация in vitro состояний, наблюдаемых in vivo, может быть достигнута при использовании соответствующих условий.

Корреляция биохимических изменений in vivo с клиническими симптомами кислородного отравления

В течение двух последних десятилетий некоторые биохимические реакции на гипероксическое воздействие были продемонстрированы на интактных животных до появления у них очевидных клинических признаков интоксикации. Подобные изменения сами по себе не указывают на то, что происходящая реакция связана с кислородным отравлением, но они свидетельствуют о возможности этого. До тех пор, пока окончательных доказательств, позволяющих исключить такое положение, не получено, каждое из этих ранних биохимических изменений должно быть проверено с целью возможного выявления механизма кислородного отравления.

Окисление пиридиннуклеотида. Используя флюорометрический метод для измерения устойчивого состояния уровней окисления — восстановления пиридиннуклеотида у анестезированных крыс, дышащих кислородом под большим давлением, Chance и сотрудники в 1966 г. обнаружили усиление процесса окисления в печени, мозге и почках до начала развития судорог. В печени крыс воздействие кислорода при абсолютном давлении 2,7 кгс/см2 вызывает заметную активацию процесса окисления по сравнению с данными, полученными при дыхании воздухом. Изменения в мозге у крыс были меньшими, но четкий сдвиг в направлении усиления процесса окисления возникал при абсолютном давлении кислорода 7,7 кгс/см2. В обоих случаях изменение уровня окисления прекращалось через 10−20 с после начала гипероксической экспозиции.

Применив последнюю модификацию этого метода исследования в сочетании с длительно вживленными световодами, Mayevsky и сотрудники в 1974 г. произвели флюорометрическое обследование поверхности коры головного мозга с одновременной регистрацией электроэнцефалограммы у крыс, находящихся в состоянии бодрствования и подвергнутых воздействию либо только кислорода под абсолютным давлением 6 кгс/см2, либо предварительно обработанных сукцинатом, тормозящим начало развития судорог, либо комбинированному воздействию сжатого кислорода и добавленной в газовую среду 1,5% С02, ускоряющей наступление судорожных припадков. Однако экспозиция, необходимая для достижения максимальной величины окисления пиридиннуклеотида, увеличивалась после введения сукцината и заметно сокращалась под влиянием С02. При всех трех условиях экспериментов окисление пиридиннуклеотида предшествовало судорожной активности мозга.

Инактивация Na-K-АТФазы, содержащейся в коре головного мозга. Недавно Kovachich и соавт. (1981) показали, что активность связанной с мембраной Na-K-АТФазы в срезах коры головного мозга крыс, подвергнутых предварительному действию сжатого кислорода под абсолютным давлением 4 кгс/см2 в течение 10—180 мин, значительно снижается по меньшей мере за 90 мин до развития судорог. Авторы также получили предварительные результаты об изменении чувствительности к кислородному отравлению нервной системы, связанной с параллельными сдвигами в скорости инактивации Na-K-АТФзы. У крыс, подвергнутых воздействию кислорода под абсолютным давлением 4 кгс/см2, увеличение РСО2 во вдыхаемом газе до 60 мм рт. ст. значительно ускоряет развитие судорожных припадков и сопровождается более ранним началом и увеличением инактивации Na-K-АТФзы. Когда крыс помещали в ту же самую атмосферу (02—С02) после 5 сут. адаптации к РСО2 во вдыхаемом газе под давлением 60 мм рт. ст., наступление судорог задерживалось, а сопутствующая депрессия активности Nа-К-АТФазы уменьшалась. Полученные результаты согласуются с общим увеличением напряжения кислорода в ткани мозга, вызванным церебральной вазодилатацией во время экспозиции гипероксии в сочетании с острой гиперкапнией, а также с частичной обратимостью этой реакции в результате адаптации к хронической гиперкапнии.

Угнетение потребления серотонина в легких

В легких млекопитающих серотонин (5-гидрокситриптамин) выводится из системы циркуляции крови и превращается в 5-гидроксииндолацетиловую кислоту. Fisher и соавт. (1980) сделали заключение, что эндотелиальные клетки легочных капилляров являются местом потребления серотонина с помощью опосредованной носителем активной транспортной системы. Это обстоятельство в совокупности с наблюдением, сделанным Kistler и сотрудниками в 1967 г., о том, что повреждение эндотелиальных клеток является ранним признаком кислородного отравления легких у крыс, побудило Block, Fisher (1977) изучить влияние предварительного гипероксического воздействия на потребление серотонина в изолированно перфузируемом легком.

Клиренс серотонина в изолированных легких крыс, подвергнутых действию кислорода под абсолютным давлением 1 кгс/см2 в течение 4, 12, 18 и 24 ч, снизился на 5, 12, 20 и 35% соответственно [Block, Fisher, 1977]. Сравнение этих результатов с морфометрическими данными альвеолярно-капиллярного барьера у крыс, помещенных в сходные условия, показало, что потребление серотонина угнетается задолго до появления структурных изменений. Block, Fisher (1977) также отметили, что у крыс после 48-часовой экспозиции явных респираторных нарушений не наблюдалось и общее анатомическое строение легких не отличалось от нормы.

В легких у крыс, подвергнутых действию кислорода под абсолютным давлением 4 кгс/см2 в течение 1 ч, клиренс серотонина угнетался на 30% [Block, Fisher, 1977]. На обратимость этого изменения указывали данные о том, что потребление серотонина в легких у крыс, помещенных после гипероксической экспозиции в комнату с атмосферными условиями, частично восстанавливалось спустя l ч и достигало приблизительно 90% от контрольных величин после 3 ч дыхания воздухом.

BlocK, Fisher (1977) обнаружили, что влияние гипероксии на клиренс серотонина в легких у крыс усиливается при недостаточности витамина Е. Так, только после 12-часового дыхания кислородом под абсолютным давлением 1 кгс/см2 отмечалось уменьшение потребления легкими серотонина на 45%. У крыс, подвергнутых действию кислорода под абсолютным давлением 4 кгс/см2, клиренс серотонина снизился на 30% после 45 мин экспозиции и на 45% после 60 мин. Замедление восстановления сниженного в результате гипероксии потребления легкими серотонина у крыс при дефиците витамина Е составило 30% через 24 ч после часового воздействия кислорода (PО2 =4 кгс/см2).

Влияние гипероксии на обмен гамма-аминомасляной кислоты

Wood, Watson в 1962 г. показали, что у крыс, подвергнутых воздействию кислорода под абсолютным давлением 6 кгс/см5, концентрация гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в головном мозге значительно снижается перед началом судорог и в дальнейшем прогрессивно уменьшается после наступления легких и тяжелых судорог. Эти нарушения быстро обратимы с почти полным восстановлением через 1 ч после окончания кислородной экспозиции. Более того, как установили в 1963 г. Wood и сотр., наступление судорог замедляется при внутрибрюшинном введении ГАМК перед гипероксической экспозицией. Последующие исследования показали, что скорость снижения концентрации ГАМК в мозге коррелирует с предрасположенностью к кислородным судорогам у мышей, хомяков, кроликов, крыс и морских свинок, а также с экспозицией различных давлений кислорода и различных величин РСО2 во вдыхаемом газе при одинаковом давлении О2 у мышей.

Несмотря на то что полученные результаты указывают на существенные изменения в метаболизме ГАМК во время гипероксической экспозиции, они не устанавливают прямой причины и зависимости между снижением концентрации ГАМК и развитием судорог при кислородном отравлении. Изменение уровней ГАМК в мозге не всегда сопровождается соответствующими сдвигами во времени наступления судорог. По мнению Faiman и соавт. (1977), дисульфирам замедляет начало судорожных приступов, несмотря на конкурирующее снижение содержания ГАМК в мозге. Хотя уровни ГАМК повышаются под влиянием либо аминооксиацетиловой, либо гидразинопропионовой кислоты, эти вещества ускоряют развитие судорог, повышают частоту их возникновения и степень тяжести. Признаки пероксического воздействия на обмен ГАМК в мозге могут развиваться одновременно с судорогами без непосредственной причинной связи [Kovachich, Haugaard, 1981] или могут быть связаны с одновременно наступающими изменениями в ионных градиентах клеточных мембран. Уменьшение концентрации ГАМК. в головном мозге может действовать как фактор, способствующий развитию судорог, но в настоящее время его вряд ли можно считать доминирующим в этом отношении.

физиологический метаболический токсический гипероксия

1.8 Механизмы окислительного повреждения и антиокислительная защита

Образование активных радикалов

Gerschman в 1964 г. впервые предположил, что кислородное отравление обусловливается образованием в избыточном количестве свободных радикалов промежуточных веществ. В настоящее время известно, что переокисленный анион является обычным побочным продуктом клеточного метаболизма и, по крайней мере, в некоторых реакциях скорость его образования при повышенном давлении кислорода увеличивается [McCord, Fridovich, 1978]. Переокисленный анион представляет собой свободный радикал, потенциально токсичный для компонентов клетки, поскольку его внешний орбитальный слой содержит один непарный электрон. Он может вступать также в реакции, в результате которых образуются другие потенциально токсичные вещества, такие как перекись водорода, гидропероксидный и гидроксильный радикалы и атомарный кислород [Fisher et al., 1979]. Есть доказательства образования in vivo переокисленного аниона, перекиси водорода и гидропероксидного радикала.

Инактивация ферментов

Haugaard в 1946 г. показал, что ферменты, активность которых зависит от присутствия восстановленных форм сульфгидрильных групп, необычно чувствительны к токсическому действию кислорода. В 1972 г. Tjioe, Haugaard пришли к выводу о связи инактивации таких ферментов при действии 02 под абсолютным давлением 5 кгс/см2 с исчезновением активных сульфгидрильных групп. В легких у крыс под воздействием гипероксии (Р02=5 кгс/см2) активность гидрогеназы и содержание сульфгидрильных групп были значительно снижены после 15−30 мин экспозиции, и при этом в тканях отмечали не макроскопические, а только небольшие микроскопические изменения. После 45 мин экспозиции наблюдали поражение легких и увеличение содержания бисульфидов. Кроме ферментов, содержащих активные сульфгидрильные группы, под влиянием гипероксии, как известно, инактивируются многие другие ферменты. Возможно также, что потенциально активные радикалы могут вызывать необратимые поражения пептидных цепей и особенно аминокислот {Fisher et al., 1979].

Пероксидация липидов

Взаимодействие ненасыщенных липидов с переокисленным анионом или с некоторыми другими свободными радикалами может вначале привести к высвобождению липидного радикала, а затем в результате самоокисления в присутствии кислорода образовать липидный пероксидный радикал [Fisher et al., 1979; Kovachich, Haugaard, 1981]. Дальнейшее взаимодействие перекиси липидов с другими липидами способно циклически регенерировать липидные свободные радикалы и перекисные соединения, вызывая тем самым цепную реакцию и прогрессирующее переокисление липидов.

Kovachich, Mishra (1980) показали, что переокисление липидов в срезах мозга крыс появляется даже во время экспозиции в условиях нормального давления воздуха с накоплением перекисных соединений в среде, так же как во внутриклеточной жидкости. Хотя вызванное действием кислорода переокисление липидов еще не продемонстрировано с определенной ясностью in vivo, в литературе имеются сообщения, что оно может иметь место в ткани мозга, эритроцитах, пузыре лягушки и в изолированном легком крысы.

Инактивация транспортных систем мембраны

В литературе имеется множество сообщений о том, что связанные с мембраной активные транспортные системы имеют тенденцию к инактивации под влиянием кислорода. Точно установлено, что потребление солей глутаминовой кислоты зависит от транспортной системы, связанной с переносом калия [Kovachich, Haugaard, 1981]. В 1957 г. Kaplan, Stein на срезах коры головного мозга морских свинок, подвергнутых воздействию кислорода под абсолютным давлением 6 кгс/см2 в течение 90 мин, обнаружили как нарушение процессов потребления тканями солей глутаминовой кислоты, так и накопления калия. Аналогичные закономерности были установлены в 1970 г. Joanny и сотрудниками на кортикальных срезах мозга, подвергнутых воздействию кислорода под абсолютным давлением в диапазоне 1−10 кгс/см2. Из литературных сообщений известно также о повреждениях активного транспорта натрия в препарате пузыря жабы и в изолированном лоскуте кожи лягушки под влиянием гипероксии. В 1973 г. Allen и сотрудники пришли к выводу, что наиболее вероятный механизм инактивации транспорта натрия под влиянием кислорода состоит в образовании промежуточных продуктов перекисей липидов.

На нарушение натриевого насоса мембраны клеток в кортикальных срезах, взятых у крыс, подвергнутых гипероксии под абсолютным давлением 4 кгс/см2, указывает наблюдаемое явление инактивации Na-K-АТФазы. Инактивация транспортной системы мембраны клеток головного мозга могла бы привести к внеклеточному накоплению калия и солей глутаминовой кислоты. Оба эффекта могут усилить возбудимость нейронов и в конечном счете ускорить развитие судорог, вследствие того, что калий является деполяризующим агентом, а соль глутаминовой кислоты, по мнению исследователей, — проводником возбуждения по нервному волокну [Kovachich, Haugaard, 1981].

Усвоение как серотонина, так и норадреналина в изолированно перфузируемом препарате легких, взятом у крыс, подвергнутых действию кислорода под абсолютным давлением 1 кгс/см2, снижается [Block, Cannon, 1978]. Оба этих изменения были значительными в пределах 12−24-часовой экспозиции, т. е. задолго до наступления структурных повреждений или появления клинических симптомов кислородного отравления легких. Наоборот, клиренс имипрамина не изменялся в изолированных легких у крыс, которые дышали чистым кислородом при нормальном атмосферном давлении в течение около 48 ч [Block, Cannon, 1978]. Полученные результаты согласуются с возможностью активного транспорта серотонина и норадреналина в эндотелиальных клетках легочных капилляров, в то время как удаление имипрамина происходит путем пассивного связывания [Fisher et al., 1980]. Кроме того, цитируемые авторы обнаружили, что токсическое влияние кислорода на мембрану эндотелиальных клеток распространяется либо не на один переносчик, либо на некоторые основные компоненты, вовлеченные в транспорт обоих аминов.

Роль супероксиддисмутазы

Переокисленный анион первоначально характеризовали как относительно стабильный радикал, образующийся под воздействием ионизирующей радиации на оксигенированную воду [McCord, Fridovich, 1978]. Цитируемые авторы в 1968 г. обнаружили, что в результате обычного ферментного окисления может образоваться переокисленный анион, а изолированная супероксиддисмутаза является ферментом, каталитически уничтожающим этот свободный радикал. Эти открытия обусловили проведение целой серии исследований, которые окончательно установили причастность переокисленных свободных радикалов к развитию кислородного отравления и роль супероксиддисмутазы в качестве основното защитного фактора [McCord, Fridovich, 1978]. Супероксиддисмутазы обнаружены во всех аэробных организмах в отличие от анаэробных. Как установили Hassan, Fridovich в 1977 г., усиленный синтез супероксиддисмутазы происходил при увеличенной экспозиции кислорода на факультативные организмы, при повышенном образовании внутри клетки переокисленных радикалов в ответ на действие ядовитого гербицида, при метаболических изменениях, усиливающих зависимость организма от аэробного обмена. Внутриклеточная концентрация супероксиддисмутазы коррелирует с резистентностью клетки к кислородной интоксикации [Hassan, Fridovich, 1977], а клетки-мутанты с недостаточным содержанием супероксиддисмутазы, как показано в 1973 г. McCord и сотрудниками, необычайно чувствительны к кислородному отравлению. Результаты этих и других исследований показывают, что супероксиддисмутаза имеет особенно важное значение для выживания организма в аэробных условиях [McCord, Fridovich, 1978].

Образование антиокислительных ферментов

В настоящее время механизмы ферментативной защиты от кислородного отравления исследованы более полно в легких, чем в других органах. Многочисленные факторы, повышающие толерантность легких к действию кислорода, связаны с увеличением содержания в легочной ткани антиокислительных ферментов.

Влияние безопасной гипероксической экспозиции. В результате предварительной адаптации к безопасным уровням гипероксии время выживания крыс, подвергнутых воздействию кислорода под абсолютным давлением 1 кгс/см2, как установили Clark и Lambertsen в 1971 г., может возрасти с 3−4 сут. до нескольких недель. Crapo, Tierney в 1974 г. выявили, что как темп нарастания толерантности организма к действию кислорода во время адаптации, так и скорость ее снижения после адаптационного периода коррелируют с параллельными изменениями в активности легочной супероксиддисмутазы. Известно также, что во время адаптации к гипероксии происходят изменения в митохондриях альвеолярных клеток II типа, а в альвеолярных клетках I типа или эндотелиальных клетках изменения ультраструктуры не отмечаются. Несмотря на пролиферацию и гипертрофию альвеолярных клеток II типа у крыс, адаптированных к гипероксии в течение 5 сут под давлением кислорода 0,85 кгс/см2, изменение их общей массы все же, по-видимому, недостаточно, чтобы объяснить связанное с этим увеличение в легких содержания супероксиддисмутазы, каталазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [Старо et al., 1978]. Такое различие в некоторой степени объясняется тем, что в альвеолярных клетках II типа, взятых у крыс, адаптированных к гипероксии, происходит значительное увеличение активности митохондриальной супероксиддисмутазы на единицу массы [Forman et al., 1979]. Однако при этом активность цитосомной супероксиддисмутазы, каталазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы изменяется незначительно.

Роль возрастных и видовых различий в устойчивости к действию кислорода. У незрелых животных быстрое образование антиокислительных ферментов также связано с высокой сопротивляемостью легких к кислородной интоксикации [Frank et al., 1978]. Новорожденные мыши, крысы и кролики выживают по меньшей мере в течение 7 сут. при дыхании кислородом под давлением 0,95−1 кгс/см2, в то время как взрослые животные этих видов погибают в течение 3−5 сут. Общая активность, легочных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы) после 1 сут. экспозиции гипероксии была значительно повышена у новорожденных мышей, крыс и кроликов по сравнению со взрослыми животными этих видов. У новорожденных морских свинок и хомяков антиокислительная ферментативная реакция в легких на гипероксию не развивается и их чувствительность к кислородному отравлению значительно не отличается от таковой у соответствующих взрослых животных.

Образование антиокислительных ферментов в ответ на введение бактериального эндотоксина.

Введение

раствора бактериального эндотоксина в безопасных дозах крысам перед воздействием кислорода (абсолютное давление 1 кгс/см2) дало возможность Frank и соавт. (1978) провести интересное наблюдение и обнаружить, что толерантность легких к кислороду под влиянием бактериального эндотоксина значительно возрастает. В результате последующих исследований было выяснено, что усиление антиокислительной защиты малыми дозами эндотоксина связано с заметной стимуляцией активности таких антиокислительных ферментов легких, как супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза [Frank, Roberts, 1979]. Накопление плевральной жидкости и гистологические проявления кислородного отравления легких у крыс, подвергнутых гипероксии после премедикации эндотоксином, намного уменьшились [Frank, Roberts, 1979]. Эти наблюдения указывают, что бактериальный эндотоксин усиливает антиокислительную защиту легких у крыс, повышая при этом не только их устойчивость к повреждению.

1.9 Проявления кислородного отравления у человека

Во время продолжительного воздействия любого токсического уровня гипероксии появлению клинических признаков кислородного отравления предшествует период, когда очевидные симптомы, интоксикации отсутствуют [Lambertsen, 1978]. Продолжительность этого латентного периода обратно пропорциональна величине РO2 во вдыхаемой смеси. В настоящее время известно, что на самом деле латентного периода не существует, так как биохимические признаки кислородного отравления отмечаются одновременно с повышением РO2 [Lambertsen, 1978]. Тем не менее в начале экспозиции симптомы медленно развивающейся интоксикации не проявляются, а восстановление после помещения организма в нормальные условия происходит быстро и полностью [Lambertsen, 1978].

Характер, последовательность и тяжесть интоксикации в течение раннего бессимптомного периода определяются несколькими взаимодействующими между собой факторами, включающими давление кислорода во вдыхаемой газовой смеси, экспозицию и индивидуальную чувствительность организма. При давлении кислорода 3 кгс/см2 и выше начальные субъективные ощущения и объективные признаки обусловлены кислородным отравлением ЦНС, в то время как при давлении кислорода 2 кгс/см2 или ниже обычно преобладают признаки кислородного отравления легких [Lambertsen, 1978].

Признаки кислородного отравления центральной нервной системы.

П. Бер (1878) установил, что в среде с повышенным парциальным давлением кислорода погибают плесневые грибки, дрожжевые клетки, инфузории и микробы. Было также замечено, что в этих условиях нарушаются жизненные процессы изолированных органов и тканей. Обширные исследования П. Бера на интактных животных показали, что теплокровные животные в среде чистого кислорода при давлении 100−300 кПа погибают через несколько десятков часов. (слайд 8) При давлении кислорода выше 300 кПа у собак, кроликов и воробьев через короткое время (измеряемое единицами или десятками минут) развиваются судороги, которые в зависимости от величины давления и длительности воздействия могут закончиться гибелью животных. Открытую им судорожную форму отравления кислородом называют «эффект П. Бера».

Пытаясь определить признаки кислородной интоксикации ЦНС, предшествующие развитию судорог, Donald в 1947 г. подвергал здоровых водолазов воздействию повышенного давления кислорода (3 кгс/см2 и выше) до появления неврологических симптомов. Клинически такие состояния проявлялись субъективными ощущениями и объективными признаками, приведенными в табл. 5. К сожалению, последовательность их развития не совпадала с началом судорог. Даже предсудорожная аура очень быстро переходила в припадок и поэтому не представляла большой практической ценности как предупредительный симптом.

Общая и индивидуальная вариабельность переносимости воздействия кислорода. Donald в 1947 г. обнаружил значительное разнообразие переносимости воздействия кислорода испытуемыми, находящимися в одинаковых условиях эксперимента. Такая вариабельность толерантности показана на рис. 43 кривой, отражающей частоту неврологических проявлений у 36 водолазов, подвергнутых воздействию кислорода под абсолютным давлением 3,7 кгс/см2 в течение 6−96 мин. Все попытки провести корреляцию между чувствительностью ЦНС к действию кислорода и влиянию таких факторов, как возраст, масса тела, физическое развитие, курение, употребление алкоголя, психологическая стабильность или личностные особенности, оказались безуспешными.

Даже у одного и того же водолаза в разные дни отмечались значительные колебания чувствительности к кислородному воздействию.

Признаки кислородного отравления легких

Дюма (1793) и Фуркруа (1797) содержали собак в атмосфере «чистого» кислорода по 12 ч в сутки в течение 4 нед., что приводило к возникновению пневмонии. Таким образом, они открыли легочную форму отравления кислородом.

Л. Смит (1897−1898) через 100 лет после публикации результатов эксперимента французских ученых более подробно исследовал эту форму отравления, которая получила название «эффект Л. Смита». Он проводил опыты на мышах и наблюдал кровоизлияния, гиперемию и, отек легких через несколько часов пребывания животного в сжатом кислороде. Л, Смит установил, что срок изменений в легких и гибель животных зависят от парциального давления кислорода. Например, белые мыши погибали при воздействии на них кислорода под давлением 80 кПа через 4 сут, 125 кПа — через 64 ч, 187 кПа — через 24 ч, 300 кПа — через 5 ч. Смерть животных при относительно малых («досудорожных») парциальных давлениях кислорода он объяснял патологическими изменениями в легких и нарушением в силу этого нормального газообмена.

В 1971 г. Clark, Lambertsen установили, что симптомы кислородного отравления легких вызваны развитием трахеобронхита, начинающегося в загрудинной области и распространяющегося по трахеобронхиальному дереву. Испытуемые, дышащие кислородом под абсолютным давлением 0,83, 1 и 2 кгс/см2, начинали замечать признаки отравления на 6, 4 и 3-й час эксперимента соответственно. Возникая как слабое чувство щекотания в горле, усиливающееся при вдохе, и время от времени вызывая кашель, раздражение трахеи постепенно становится более интенсивным и обширным одновременно с учащением кашля. В крайнем случае трахеальные симптомы характеризуются постоянным чувством жжения за грудиной, обостряющимся при вдохе и сопровождаемым неудержимым кашлем. Наиболее тяжелые признаки связаны с одышкой во время физического напряжения и даже в состоянии покоя.

После окончания экспозиции гипероксии под абсолютным давлением 2 кгс/см2 интенсивность симптомов обычно быстро снижается в течение 2−4 ч. Полное исчезновение легочных симптомов происходит приблизительно через 1−3 сут., хотя одышка в ответ на физическое напряжение может оставаться в течение этого периода. Сопутствующее инфицирование верхних дыхательных путей в течение последующих нескольких недель способно вызвать повторное появление симптомов.

Данные физических методов обследования. Как установили Clark, Lambertsen в 1971 г., в результате врачебного осмотра грудной клетки, проводимого после экспозиции кислорода у здоровых мужчин при абсолютном давлении 2 кгс/см2, нарушения не выявляются до развития тяжелых симптомов и повреждения функции легких. И только в нескольких отдельных случаях у испытуемых добровольцев были обнаружены пузырчатые хрипы, лихорадка и гиперемия слизистой оболочки носа после многодневной экспозиции кислорода при парциальном давлении 0,83−0,95 кгс/см2. Однако, как показано Hyde, Rawson в 1969 г., такие отклонения при физическом обследовании, как лихорадка, альвеолярные ателектазы, обильная секреция в трахее, грубые хрипы, бронхиальное дыхание, наблюдались у 5 больных, получавших длительную кислородную терапию в связи с легочной недостаточностью. Несмотря на то что определенная связь этих нарушений с кислородным отравлением легких смазывалась наличием бактериальной пневмонии у 3 больных, первоначальный болезненный процесс у остальных 2 больных прекратился в течение наблюдения.

Рентгенологические изменения

Clark, Lambertsen в 1971 г. установили, что при рентгенографии грудной клетки, сделанной до и после кислородной интоксикации легких, вызываемой у здоровых испытуемых в контролируемых условиях эксперимента, значительных различий не выявлялось. Однако Hyde, Rawson в 1969 г. показали, что более длительная кислородная экспозиция больных при абсолютном давлении 1 кгс/см2 была связана с характерными рентгенологическими изменениями, которые развивались во время курса оксигенотерапии и исчезали, когда давление вдыхаемого кислорода было ниже 0,85 кгс/см2. Указанные нарушения вначале проявлялись как диффузные, двусторонние уплотнения, которые затем расширялись и сливались между собой, в наиболее тяжелых случаях, вызывая двустороннее затемнение на рентгенограмме.

При многодневных экспозициях с давлением кислорода 0,5 кгс/см2 и ниже нарушения функции легких не обнаружено. При давлении кислорода свыше 0,75 кгс/см2 или более некоторые функции легких изменялись существенно, в то время как другие не нарушались. Поскольку исследования, проводимые на здоровых людях, обязательно ограничены рамками развития ранних и обратимых стадий кислородного отравления, по наблюдаемым нарушениям можно было установить наиболее чувствительный к кислородному воздействию показатель функции легких. Вместе с тем при длительном воздействии токсической величины РО2 маловероятно, что какой-либо показатель функции легких будет сохраняться неизменным на какой-то конкретный момент времени в процессе развития тяжелой гипоксемии и наступления смерти.

Снижение жизненной емкости легких. Прогрессирующее снижение ЖЕЛ наблюдали во время длительной экспозиции кислорода под давлением в пределах 0,75−2 кгс/см2. При давлении кислорода 2 кгс/см2 ЖЕЛ существенно снижается до начала развития симптомов отравления и продолжает в дальнейшем уменьшаться по мере усиления этих симптомов. Так же как и в случае нарушений функции ЦНС при кислородном отравлении, индивидуальная величина снижения ЖЕЛ у испытуемых значительно варьирует. Несмотря на то что симптомы трахеобронхиального раздражения, вызываемые продолжительным дыханием кислородом, заметно ослабляются в течение 2—4 ч после возвращения к условиям дыхания в нормальной атмосфере, ЖЕЛ в течение этого периода продолжает снижаться. Восстановление ЖЕЛ обычно завершается в течение 1−3 сут. после окончания гипероксии экспозиции. Однако Clark, Lambertsen в 1971 г. обнаружили, что у 2 испытуемых, дышавших кислородом при абсолютном давлении 2 кгс/см2 в течение 10 ч, на восстановление ЖЕЛ потребовалось 9−12 дней. Caldwell и сотрудники в 1966 г. наблюдали случай, когда у одного испытуемого, подвергавшегося в течение 74 ч действию кислорода под давлением 1 кгс/см2, восстановление ЖЕЛ закончилось через несколько недель. Уменьшение ЖЕЛ происходит полностью за счет инспираторного компонента этого объема, поскольку резервный объем выдоха на самом деле значительно возрастает. Нарушение инспираторной функции на ранней стадии кислородного отравления легких проявляется также уменьшением форсированного объема вдоха за 1 с, процентного отношения форсированного объема вдоха к максимальному значению объема, который осуществляется за 1 с, и максимального потока газа в середине вдоха. Как установили Clark, Lambertsen в 1971 г. и Caldwell и сотрудники в 1966 г., эквивалентные объемы выдоха незначительно изменялись при действии кислорода в течение 8−12 ч при абсолютном давлении 2 кгс/см2.

Влияние гипероксии на механику легких

Изменение эластических свойств легких является ранним проявлением кислородного отравления у человека. Fisher и сотрудники в 1968 г. выявили, что динамическая растяжимость легких после дыхания кислородом при абсолютном давлении 2 кгс/см2 в течение 6−11 ч снижается приблизительно на 15%. Caldwell и сотрудники в 1966 г. выявили 30% снижение динамической растяжимости легких после 30−48-часового кислородного воздействия при абсолютном давлении 1 кгс/см2. Хотя это изменение, возможно, и влияет на одновременно происходящее снижение ЖЕЛ, оно не настолько велико, чтобы рассматривать его как единственную причину. Уменьшение растяжимости легких в результате кислородной интоксикации следует отличать от такового, обусловленного абсорбционными ателектазами во время дыхания кислородом в состоянии покоя, особенно при небольшом' легочном объеме. После первого из упомянутых нарушений восстановление происходит в течение более 5 ч, последнее быстро исчезает при глубоком вдохе.

Сопротивление воздушных путей и общее легочное сопротивление под действием токсических доз, достаточных для снижения растяжимости и ЖЕЛ, изменяются незначительно. Эти результаты совпадают с данными об отсутствии существенных изменений скорости экспираторного потока во время тех же кислородных экспозиций. Тем не менее, следует учесть, что продолжительное воздействие токсических уровней гипероксии будет в итоге вызывать выраженную обструкцию воздухоносных путей в результате образования отека или под действием других факторов.

Влияние гипероксии на газообмен в легких. Хотя неизбежная гипоксемия является основным исходом кислородного отравления легких, значительное увеличение альвеолярно-артериальной разницы давления кислорода во время дыхания в состоянии покоя воздухом или кислородом не является ранним признаком этого состояния. Однако начальная интоксикация легких может быть связана со снижением артериального Р02 во время дыхания воздухом, когда ограничения транспульмональной диффузии усилены повышенным потреблением кислорода в результате выполняемой физической работы.

Роль гормональных факторов

Определенную корреляцию между степенью повреждения легких и тяжестью судорог у крыс, подвергнутых гипербарическому воздействию кислорода, впервые установили в 1952 г. Bean, Johnson и позднее подтвердили многие другие исследователи. Аналогичная зависимость между нарушением функции легких и вызванными фармацевтическими препаратами судорогами или механической травмой головы свидетельствует о том, что эта зависимость является общей реакцией легких на повреждение ЦНС. Ниже рассмотрены обобщенные результаты, свидетельствующие о нарушении функций легких, опосредованных гипофизарно-адренокортикальным и симпатико-адреномедуллярным путем.

Гипофизарно-адренокортикальное взаимодействие при кислородном отравлении. Bean, Johnson в 1952 г. установили, что у гипофизэктомированных крыс, помещенных в кислородную среду под абсолютным давлением 6−7 кгс/см2, в легких нарушения были менее тяжелыми и уровень смертности ниже по сравнению с контрольными крысами (норма), у них также позднее развивались судороги, реже отмечались и были менее выражены. Bean, Smith в 1953 г. на гипофизэктомированных крысах, подвергнутых действию кислорода при абсолютном давлении 0,9−1 кгс/см2, показали, что повреждение легких и уровень смертности у них также сильно снижены, а судороги отсутствовали. Защитное действие гипофизэктомии частично снижается при введении адренокортикотропного гормона (АКТГ). Известны также и другие вредные воздействия экзогенного АКТГ у животных, помещенных в среду с парциальным давлением кислорода 0,8−1 кгс/см2, включающие повышение содержания гиалина в структуре мембран (у морских свинок) и усиление изменений в легких (у кроликов).

Защитное действие гипофизэктомии в основном обусловливается снижением адренокортикальной активности, поскольку, как установили Smith, Bean в 1955 г., адреналэктомия увеличивает время выживаемости крыс при дыхании кислородом под абсолютным давлением 1 кгс/см2. Clark, Lambertsen в 1971 г. показали, что адреналэктомия уменьшает тяжесть нарушений как легких, так и ЦНС у крыс и мышей, подвергнутых действию кислорода при абсолютном давлении 6—6,4 кгс/см2. М. А. Грошиков и П. А. Сорокин в 1965 г. установили, что хирургическая изоляция кровоснабжения надпочечников in situ уменьшает степень поражения легких и продлевает время выживаемости у собак при дыхании кислородом под абсолютным давлением 6 кгс/см2. И наоборот, как показали Clark, Lambertsen в 1971 г., введение кортизола животным, подвергнутым действию кислорода при парциальном давлении 0,8−1 кгс/см2, ускоряет развитие интоксикации легких и в значительной степени нейтрализует защитный эффект гипофиз или адреналэктомии.

Отсутствие судорог у животных под наркозом, подвергнутых действию кислорода под высоким давлением, не свидетельствует о предупреждении кислородного отравления. Хотя наркоз, очевидно, задерживает начало развития отравления, необратимые токсические нарушения могут возникнуть без предварительных признаков, потому что подавление судорог смазывает относительно раннее клиническое проявление интоксикации ЦНС. Наркотическое угнетение легочной вентиляции с накоплением С02 и значительное увеличение напряжения кислорода в ткани мозга объясняются исследованиями, свидетельствующими о том, что животные в состоянии наркоза необычайно расположены к развитию у них остаточных нарушений мозга [Lambertsen, 1978]. Однако Brenk, Jamieson в 1964 г. не обнаружили сходных необратимых токсических нарушений при обследовании 200 больных раком, которым применяли наркоз пентобарбиталом при повторяемых 45-минутных экспозициях при абсолютном давлении кислорода 4 кгс/см2 в сочетании с радиационной терапией.

Эффект отмены кислорода. О значительном усилении неврологических симптомов у испытуемых, включая появление конвульсий, в течение первых нескольких минут после окончания гипероксической экспозиции сообщил Lambertsen (1978). У водолаза, дышавшего кислородом при повышенном давлении окружающей среды в целях терапии или декомпрессии, этот феномен приводит к риску развития кислородного судорожного приступа с сопутствующим ему периодом задержки дыхания в момент снижения давления. В этой ситуации неизбежно возникновение воздушной эмболии легких, если декомпрессию немедленно не прекратить и давление не поддерживать постоянным до восстановления нормального дыхания.

1.10 Клинические формы кислородного отравления

В связи с описанным разнообразием токсического действия кислорода данное заболевание определяют как состояние, возникающее в результате дыхания при повышенном парциальном давлении кислорода, и выделяют три формы данного патологического процесса: лёгочную, судорожную и сосудистую.

Легочная форма отравления кислородом возникает при относительно длительном дыхании кислородом при его парциальном давлении 0,03−0,06 МПа (0,3−0,6 кгс/см²) и более. При легочной форме отравления кислородом начальные признаки характеризуются появлением загрудинных болей, усиливающихся при глубоком дыхании и кашле. При объективном обследовании обнаруживаются жесткое дыхание, влажные хрипы и одышка, рентгенологически выявляется усиление легочного рисунка. Дальнейшее развитие клинической картины определяется, с одной стороны, явлениями гипоксии, возникающими в результате отека легких и выключения их в той или иной степени из участия в нормальном цикле газообмена, с другой стороны — инфекционным осложнением первичного асептического поражения легких.

При выраженном кислородном отеке легких переход пострадавшего в среду с нормальным парциальным давлением кислорода может привести к развитию острого кислородного голодания со смертельным исходом.

Судорожная форма отравления кислородом возникает, как правило, при парциальном давлении его 0,26−0,3 МПа (2,6−3 кгс/см²) и более. В клинике судорожной формы отравления кислородом различают три последовательные стадии: предвестников, судорог и терминального состояния. Одним из первых признаков стадии предвестников является понижение чувствительности и онемение кончиков пальцев рук и ног, а иногда присоединяются затруднение дыхания и быстрая утомляемость во время выполнения физической работы. Эта стадия характеризуется также появлением чувства необоснованного страха и недомогания, извращением вкуса и обоняния, ощущением тошноты и шума (звона) в ушах, ослаблением зрения и слуха, учащением пульса и дыхания, повышением артериального давления, сужением полей зрения. Непосредственно перед судорожным приступом отмечается бледность лица, холодный пот и непроизвольные сокращения отдельных мышц мимической мускулатуры. Стадия предвестников продолжается от нескольких минут до получаса и более. Длительность этого периода зависит от давления кислорода, индивидуальных особенностей человека и его функционального состояния. Чем больше давление кислорода, тем короче эта стадия.

Вторая стадия судорожной формы острого отравления кислородом характеризуется судорожными припадками как при эпилепсии, протекающими с потерей сознания. Судорожные подергивания обычно начинаются с активно функционирующих в этот момент мышечных групп. Первый приступ судорог носит клонический характер и длится несколько десяткой секунд. Затем наступает период покоя, сменяющийся новым припадком. При продолжающемся воздействии повышенного парциального давления кислорода судороги становятся сильнее и длительнее, а паузы между ними укорачиваются. Клинические судороги переходят в тонические, наступает опистотонус.

В межсудорожные периоды наблюдаются признаки возбуждения центров вегетативной иннервации: частое и глубокое дыхание, обильное слюноотделение, рвотные движения и рвота, выпячивание глазных яблок, расширение или сужение зрачков, брадикардия, усиленная перистальтика кишечника, непроизвольные дефекация и мочеиспускание.

Третья стадия, терминальная (коматозная), характеризуется ослаблением судорожной реакции и расстройством дыхания. Дыхание прогрессивно замедляется, вдох удлиняется, что, по-видимому, связано со спазмом мускулатуры бронхов, а затем происходит остановка дыхания.

При сосудистой форме отравления кислородом наблюдается несколько необычная реакция организма на гипероксию, проявляющаяся внезапным расширением кровеносных сосудов, резким ослаблением сердечной деятельности и другими сосудистыми расстройствами, по своей клинической картине напоминающими коллапс. Для сосудистой формы отравления кислородом характерны: онемение пальцев, головная боль, головокружение, звон в ушах, мелькание в глазах, затруднение дыхания, общая слабость, резкое падение артериального давления. В результате быстрого развития коллаптоидных явлений может наступить смерть. Такая необычная реакция организма на гипероксию, по-видимому, отражает повышенную индивидуальную чувствительность к воздействию высокого парциального давления кислорода.

2. МЕТОДИКИ РАСЧЁТА ТОКСИЧЕСКОЙ ДОЗЫ КИСЛОРОДА

В попытках каким-либо образом оценить вышеперечисленное многообразие патологических процессов создавались методики расчёта токсической дозы кислорода.

Остановимся на рассмотрении способов оценки суммарной дозы гипероксии при непрерывном дыхании газовыми смесями с различными парциальными давлениями кислорода К. Ламбертсена и Б. А. Нессирио совместно с А. И. Селиврой.

2.1 Концепция о единичной дозе интоксикации легких

Во многих случаях практическое применение гипероксии связано с последовательными экспозициями различных РО2. Поскольку кислородное отравление развивается быстрее при более высоких величинах давления, одинаковая экспозиция не обеспечит равной степени интоксикации при различных уровнях гипероксии. Следовательно, при определении общей дозы отравления кислородом следует учитывать как величину РО2 во вдыхаемом газе, так и продолжительность воздействия. Это может облегчить определение степени влияния кислорода при различном давлении относительно эквивалентной экспозиции к стандартному эталонному уровню гипероксии. Для выражения любой токсической дозы как эквивалентной экспозиции кислорода при абсолютном давлении 1 кгс/см2 была разработана концепция о единичной дозе интоксикации легких (ЕДИЛ).

Расчет ЕДИЛ основан на измерении ЖЕЛ, которая отражает скорость развития интоксикации легких при парциальном давлении кислорода выше 0,5 кгс/см2. Считают, что зависимость между РО2 во вдыхаемом газе и экспозицией для конкретного процента снижения ЖЕЛ является прямоугольной гиперболой, как это установлено и для других проявлений кислородного отравления. Вертикальная асимптота, когда время равно нулю, указывает на то, что начало и развитие интоксикации легких при бесконечно высоком давлении кислорода происходят мгновенно. Горизонтальная асимптота при РО2 = 0,5 кгс/см2 свидетельствует о том, что функция легких повреждается незначительно, когда дыхание кислородом происходит при более низком давлении. Выбор безопасного давления кислорода основан на отсутствии регистрируемых изменений в ЖЕЛ во время экспозиции в соответствии с зависимостью P02 — экспозиция. Хотя данное предположение не может быть точным в отношении бесконечно длительных воздействий низких уровней гипероксии, оно приемлемо, как установили Helvey и сотрудники в 1962 г. по крайней мере при экспозиции, составляющей 14 сут. (давление кислорода 0,49 кгс/см2), или, по мнению Robertson и сотрудников, при экспозиции, равной 30 сут, и РО2 =0,32 кгс/см2.

Пределы устойчивости легких к кислородному воздействию обусловлены изменением ЖЕЛ у 50% испытуемых. Пределы устойчивости ЦНС к действию кислорода обусловлены 10% частотой появления неврологических симптомов.

2.2 Методика Б.А. Нессирио

В связи с перечисленными недостатками Б. А. Нессирио разработал метод расчёта, опираясь на поправочный коэффициент и его произведение на парциальное давление, и время экспозиции на определённой глубине.

Интересен случай из практики Б. А. Нессирио о котором он пишет в своей книге, произошедший в 70-х годах в Севастополе: После подъёма на поверхность водолаз-глубоководник Н. заболел декомпрессионной болезнью средней степени тяжести и был подвергнут лечебной рекомпрессии по III стандартному режиму ПВС-75 (лечебное давление 7 кгс/см2. Экспозиция 30 мин., общее время декомпрессии 30 час 47 мин, дыхание только воздухом. Через 30 мин. после окончания лечебной рекомпрессии возник рецидив и больной был подвергнут повторной лечебной рекомпрессии по V лечебному режиму (давление 10 кгс/см2, экспозиция 60 минут, декомпрессия 85 часов 55 мин. Симптомы декомпрессионного заболевания были ликвидированы, однако во время декомпрессии при давлении в камере 5,1 кгс/см2 у больного появился кашель и затруднённое дыхание. По мере снижения давления недостаточность дыхания прогрессировала, и при давлении около 2-х атм. больной скончался. При вскрытии — отёк лёгких с кровоизлияниями. Диагноз: лёгочная форма отравления кислородом. «Этот факт вынудил разработать данный метод». Возникла необходимость в современном, универсальном подходе к расчёту суммарной дозы гипероксии. Метод основывается на использовании установленных ранее физиологически допустимых для человека сроков непрерывного дыхания воздухом или кислородом в барокамере при различных РО2.

Для оценки суммарной дозы гипероксии при непрерывном дыхании газовыми смесями с различными РО2 вводится понятие поправочного коэффициента, своего для каждого значения t и РО2. Назначение К — выразить произведения РО2*t (дозы), характеризующие хроноконцентрационные эффекты, в сравнимых единицах.

По мнению основателей метода пребывание человека в среде с рО2 менее 0,06 МПа практически безопасно. Верхняя граница ограничена 0,3 МПа, как максимальным РО2 используемым в практике.

Вычисление К для определённой дозы (рО2Чt), проводится путём деления максимальной физиологической дозы на дозу для которой высчитывают коэффициент.

Вычисление К проводится путём деления максимального значения произведения рО2 на физиологически допустимое t при дыхании газовой смесью с рО2 — 0,06 МПа на аналогичные произведения при других более высоких рО2. Следовательно, К представляет собой частное от деления максимального произведения рО2Чt, равного 10,8 на данное текущее произведение (от 10,8 до 0,45).

Можно считать, что величина К показывает, во сколько раз данное парциальное давление кислорода опаснее парциального давления этого газа, равного 0,06 МПа, если судить по экспозиции необходимой для достижения токсического эффекта.

Суммарная доза гипероксии складывается из доз с учётом поправочного коэффициента (рО2ЧtЧК). Если сумма произведений для каждого рО2 не превышает 10,8, тогда режим считается безопасным.

3. РАСЧЁТ ТОКСИЧЕСКОЙ ДОЗЫ КИСЛОРОДА ДЛЯ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕБНОЙ РЕКОМПРЕССИИ

В соответствии с рассмотренными методиками произведён расчёт токсической дозы кислорода для режимов лечебной рекомпрессии ПВС-2002. и кислородного режима лечебной рекомпрессии Межотраслевых правил по охране труда при проведении водолазных работ.

Рассчитанные значения поправочного коэффициента

Расчёт суммарной дозы гипероксии при использовании воздушного режима лечебной рекомпрессии (режим III «в» таблицы 1 части 2 ПВС — 2002 г.)

Расчёт суммарной дозы гипероксии при использовании кислородно-азотно-гелиевого режима лечебной рекомпрессии (режим IV «в» таблицы 2 части 2 ПВС — 2002 г.)

Расчёт суммарной дозы гипероксии при использовании кислородно-воздушного режима лечебной рекомпрессии (таблица 3 части 2 ПВС — 2002 г.)

Расчёт суммарной дозы гипероксии в кислородном режиме лечебной рекомпрессии Межотраслевых правил по охране труда при проведении водолазных работ (Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 13 апреля 2007 г. № 269)

ВЫВОДЫ

Возможность прогнозирования степени кислородного отравления легких в случаях преднамеренного применения гипероксических экспозиций способствует безопасному и эффективному использованию кислорода во время подводного погружения, декомпрессии или терапии. Например, в одних случаях не следует допускать, чтобы водолаз аккумулировал большое число ЕДИЛ во время обычной декомпрессии, потому что повторяющаяся и значительная интоксикация легких в конечном счете, видимо, обусловит остаточные нарушения легочной функции. В других случаях следует применить дополнительную гипероксическую экспозицию, если гипербарическая оксигенотерапия необходима в связи с нарушениями, развившимися к окончанию процесса декомпрессии. Для этого, вероятно, будет приемлемой ЕДИЛ = 615, что соответствует 2% снижению ЖЕЛ и появлению только легких симптомов отравления, исчезающих после окончания гипероксической экспозиции.

С другой стороны, ЕДИЛ = 1425 вызывает 10% снижение ЖЕЛ и, по-видимому, будет приемлемой для лечения тяжелой степени декомпрессионной болезни, газовой эмболии или любого другого серьезного состояния больного. Считают, что данный эффект также обратим, но для этого потребуется более длительный восстановительный период. Даже более высокие ЕДИЛ, которые, вероятно, связаны с остаточными нарушениями функции легких, оправданы при терапии состояний, реально угрожающих жизни, например, таких как газовая гангрена. Clark, Lambertsen в 1971 г. наблюдали полное восстановление ЖЕЛ после ее снижения на 40% по сравнению с контрольными величинами во время длительного дыхания кислородом при абсолютном давлении 2 кгс/см2. Однако было бы неразумным считать, что у всех индивидуумов полностью восстановятся функции легких после подобных величин токсического воздействия.

Несмотря на то что метод ЕДИЛ широко используют для применения безопасной гипероксической экспозиции при погружениях промышленных и военных водолазов, он все же имеет недостатки, которые признаны его авторами. У любого индивидуума снижение ЖЕЛ может быть большим или меньшим, чем ее изменения у 50% испытуемых, на результатах обследования которых основан прогноз. Прогрессирующее снижение ЖЕЛ обычно связано с усилением тяжести клинических симптомов, но у некоторых лиц симптомы наблюдаются при небольшом снижении ЖЕЛ, в то время как у других, наоборот, имеется существенное уменьшение ЖЕЛ при минимальных клинических симптомах.

Еще более критичным при практическом применении ЕДИЛ является недостаточность данных, описывающих скорость восстановления функции легких после различных степеней кислородного отравления. Понимание этого критического недостатка и признание индивидуальных колебаний в сроках восстановления после интоксикации легких привели к разработке преднамеренного консервативного подхода, основанного на предположении, что доза интоксикации легких накапливается и восстановление между последовательными гипероксическими воздействиями отсутствует. Конечно, это ведет к переоценке дозы интоксикации, что все-таки лучше допущения ошибки, ведущей к чрезмерной экспозиции на основе прогноза по ЕДИЛ, допускающего нереально высокую скорость восстановления. В этой связи существенный недостаток имеющейся информации касается длительных последствий повторяющихся кислородных экспозиций, сопровождающихся не интенсивным отравлением легких.

Так при действии на человека кислорода, например, под давлением 0,3 МПа в течение 1 часа и 0,08 МПа на протяжении 80 часов возникают равноопасные угрожающие состояния организма, но вычисленные при этом значения ЕДИЛ отличаются в 10 раз 229 и 3127.

В отличие от метода ЕДИЛ, где при расчёте ведущее значение имеет время экспозиции, так как единицей его измерения являются минуты, при расчёте токсической дозы по методике Б. А. Нессирио расчёт ведётся с учётом времени выраженного в часах, то есть во втором случае цифровое значение времени имеет гораздо меньшее математическое значение и на первый план выходит величина поправочного коэффициента. Таким образом методика Нессирио достовернее выражает накопление растворённого кислорода в организме