Эколого-эпидемиологические аспекты и результаты лечения злокачественых новообразований кожи

Актуальность темы

Злокачественные опухоли кожи являются одной из значимых проблем современной онкологии. В структуре онкологических заболеваний они занимают третье место, как у мужчин после рака легких и желудка, так и у женщин после рака молочной железы и желудка. Заболеваемость злокачественными опухолями кожи раком в Архангельской области составляет 29 на 100 тыс. населения. Развитие злокачественных опухолей кожи в значительной мере связано с воздействием экзогенных канцерогенных факторов, в первую очередь ультрафиолетового облучения в спектре волн 290−330 мкм (Olsen, 1985). Последние сведения о меланоме кожи указывают на ее угрожающе быстрый рост у обеих полов во всем мире. По сводным статистическим данным, за последние 10 лет прирост заболеваемости составил более 14% (Caron et al., 1995). В Архангельской области за последние 20 лет число первично выявленных больных меланомой увеличилось в 5 раз. Наиболее опасным моментом возрастания частоты меланомы служит ее крайне агрессивное течение, следствием которого являются высокие показатели смертности.

Причинами увеличения заболеваемости меланомой и злокачественных опухолей кожи считают повышенную инсоляцию, воздействие вредных факторов окружающей среды. Изменение концентрации озона в атмосфере, несомненно влияет на интенсивность солнечной радиации. Для населения, проживающего на Европейском Севере, воздействие УФ-радиации играет особую роль по двум причинам: во-первых, в связи с большими сезонными перепадами интенсивности солнечной радиации, обусловленными климато-географическими особенностями регионаво-вторых — из-за прогрессирующего снижения содержания озона в атмосфере — 1−2% от уровня предыдущего года.

В Архангельской области злокачественные опухоли кожи занимают 3-е место и составляют 11,3%. С 1978 по 1998 гг. заболеваемость раком кожи возросла более чем на 50% и достигла 29 °/ооооОтмечен быстрый рост заболеваемости раком кожи у мужчин, в среднем у мужчин его выявляют в 1,1 раза чаще, чем у женщин. Частота заболеваемости увеличивается с возрастом: у лиц старше 50 лет рак кожи выявляют в 82%, пик заболеваемости приходится на возраст 71−80 лет. При ранней диагностике и адекватном лечении вероятность излечения больных приближается к 100%, однако велика вероятность возникновения рецидива, которая составляет 50%. Своевременной диагностике рака кожи способствует знание его клинических особенностей, биологии, а адекватно проведенное лечение снижает рецидивы и улучшает прогноз.

Злокачественные опухоли кожи составляют 20% всех случаев рака и 95% из них составляют эпителиальные опухоли. Базалиома кожи составляет 60−75% всех случаев первичного рака кожи.

Меланома кожи относится к разряду высоко злокачественных опухолей. Она составляет 1−4% всех онкологических заболеваний. Однако если учесть, что пигментные и пигментированные образования, под маской которых может скрываться меланома, встречается у 90% населения (Шанин, 1969), то проблема меланом приобретает особую остроту. Несколько десятилетий тому назад меланома кожи считалась относительно редким заболеванием, поскольку в большинстве стран мира в течение одного года регистрировались единичные случаи на 100 000 жителей. В настоящее время практически во всех регионах мира зафиксирован устойчивый и интенсивный рост заболеваемости населения мела-номой кожи.

Среди клиницистов превалирует мнение об исключительной агрессивности этой опухоли, а течение заболеваемости считается вариабельным и непредсказуемым. Между тем, в случаях раннего выявления и адекватного лечения первичной опухоли, больные меланомой кожи не являются безнадежными в прогностическом плане. Улучшение ранней диагностики заболевания, изучение клинического течения опухолевого процесса и дальнейшая разработка адекватных методов хирургического и комбинированного методов лечения позволяет значительно улучшить результаты выживаемости больных. В настоящее время хирургическое иссечение опухоли является определяющим в лечении первичной кожной меланомы. В течение XX столетия, на основе руководства Handley, широкое иссечение с отступлением от края опухоли до 5 см было стандартной методикой лечения меланомы любой толщины.

Однако за последние 20 лет появились доказательства того, что тонкие меланомы (< 1.0 мм) можно резецировать в более узких границах без ухудшения выживаемости. Недавние исследования ВОЗ подтвердили возможность уменьшения границ хирургического вмешательства. В последние нескольких десятилетий изыскиваются новые пути лечения злокачественной меланомы, в первую очередь связанные с применением комбинированного и комплексного лечения. Облучение, как единственный метод лечения, используют обычно с паллиативной цельюпредоперационное облучение первичной и регионарной опухолей может улучшить результаты, поскольку уменьшается жизнеспособность наиболее злокачественных клеток меланомы, которые могут остаться в операционном ложе. Сведения о чувствительности меланомы к ионизирующему излучению разноречивы. Некоторые авторы (Roses et. al., 1991; Trott, Maciejewsky, 1981; Kummermehr, 1985) относят эту опухоль к числу абсолютно радиорезистентных новообразований, другие полагают, что меланома может иметь широкий гетерогенный спектр радиочувствительности (Trott, 1991) при среднем значении экстраполяционного числа а/р около 8, что соответствует радиочувствительности нормального эпителия. Прямой зависимости между подведенной дозой и степенью регрессии, как правило, не отмечается (Нивинская и др., 1967) По этой причине вопрос о размере фракционной и суммарной дозы лучевой терапии в комбинированном лечении остается открытым.

Высокая частота лимфои гематогенного метастазирования злокачественной меланомы диктует целесообразность применения системного лекарственного лечения. Предложены и используются относительно активные химио-препараты, в первую очередь производные циклической нитрозомочевины и имидазол-карбоксамид (ДТИК), позволяющие достичь объективного эффекта у 20% больных с генерализованной опухольюоднако их применение в комплексном лечении не позволяет уменьшить частоту и отсрочить время появления метастазов (Boddie, Cangir, 1987, Hill et al., 1981, Гарин и др., 1993, Richards et al., 1992).

Учитывая вышеизложенное, в настоящее время необходимы дальнейшие шаги в модификации лечения злокачественных меланом и эпителиальных опухолей кожи с использованием всех средств, имеющихся на вооружении современной онкологии.

Концепция работы.

Особую значимость имеет изучение эпидемиологии и экологических аспектов злокачественных новообразований кожи у населения высоких широт. Дело в том, что северяне находятся под влиянием ряда специфических факторов внешней среды — неблагоприятных климатических условий, резкой изменчивости длины светового дня по сезонам года, короткого летнего периода и др.

Эпидемиология и экология злокачественных новообразований кожи для Европейского Севера России практически не исследованы, что определяет актуальность данной работы. В качестве модельной территории для проведения исследований была выбрана Архангельская область, которая практически вся расположена в условиях Севера. Из-за обширности этой территории здесь представлены сразу несколько природных зон — это средняя тайга, северная тайга, лесотундра и тундра, что позволяет оценить влияние различной ландшафт-но-климатической обстановки на заболеваемость. Кроме того, здесь располагается космодром «Плесецк», воздействие запусков ракет с которого на заболеваемость населения области злокачественными опухолями кожи также почти не изучена.

Целью настоящего исследования является комплексный анализ эпидемиологии, экологических аспектов и результатов лечения злокачественных новообразований кожи населения, проживающего в условиях высоких широт.

Задачи исследования.

1. Изучить пространственно-временную изменчивость заболеваемости населения Архангельской области злокачественными новообразованиями кожи.

2. Оценить влияние ультрафиолетового излучения солнца на развитие злокачественных новообразований кожи у северян.

3. Исследовать последствия ракетно-космической деятельности (космодром «Плесецк») для заболеваемости населения Архангельской области злокачественными новообразованиями кожи.

4. Проанализировать результаты лечения меланомы, базальноклеточного и плоскоклеточного рака у населения Архангельской области.

Положения, выносимые на защиту.

1. Заболеваемость ЗНК населения Архангельской области в период 80−90-х гг. XX в. Постоянно возрастала со средней скоростью 0,61 на 100 тыс. нас. в год, причем одним из значимых фактов, обусловливающих этот процесс, является снижение содержания озона в атмосфере — прежде всего для меланомы (р = 0,01 — 0,003 в зависимости от лага) и базалиомы (р = 0,02).

2. Максимальная заболеваемость населения Архангельской области ЗНК в целом и меланомой характерна для Красноборского района (расположенного у южных границ области) и г. Архангельска (обладающего развитой промышленной инфраструктурой и др. факторами риска), а минимальнаядля населения северной части области — Ненецкого округа, Мезенского и Онежского районов.

3. Наиболее эффективным методом лечения меланомы кожи является комби. нированный с применением крупнофракционного предоперационного облучения, позволяющий заметно повысить пятилетнюю выживаемость больных и достичь значительного экономического эффекта.

Научная новизна.

Впервые для Европейского Севера России выполнен комплексный анализ эпидемиологии, экологических аспектов и результатов лечения злокачественных новообразований кожи населения, проживающего в условиях высоких широт. Изучена пространственно-временная изменчивость заболеваемости населения Архангельской области злокачественными новообразованиями кожи. Проведена оценка влияния ультрафиолетового излучения солнца на развитие злокачественных новообразований кожи у северян. Разработана гипотеза о механизмах воздействия содержания озона в атмосфере (которая является косвенным показателем уровня УФ-радиации Солнца) на заболеваемость злокачественными новообразованиями кожи населения Архангельской области, связанного с эффектом суммирования воздействий облучения и резонансными явлениями в системе. Исследованы последствия ракетно-космической деятельности (космодром «Плесецк») для заболеваемости населения Архангельской области злокачественными новообразованиями кожи. Проанализированы результаты лечения меланомы, базальноклеточного и плоскоклеточного рака у населения Архангельской области. Впервые проведен сравнительный анализ отдаленных результатов комбинированного и комплексного лечения больных меланомой кожи, включающего крупное фракционирование с их традиционным аналогом. Впервые изучены отдаленные результаты лечения больных меланомой кожи, которым на первичном этапе лечения было произведено неадекватное по объему иссечение опухоли.

Практическая значимость работы. На основании полученных данных выявлена четкая зависимость повышения уровня заболеваемости злокачествен' ными новообразованиями кожи от снижения уровня концентрации общего содержания озона в атмосфере.

Применение концентрированного курса облучения позволяет сократить количество местных рецидивов и увеличить продолжительность жизнисокращение сроков пребывания больного в стационаре за счет крупнофракционного облученияпозволяет получить существенный экономический эффект. Разработаны новые показания к профилактической регионарной лимфаденэктомии у больных меланомой кожи с интактными регионарными лимфоузлами.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на: 1) VI Всероссийском Конгрессе рентгенологов и радиологов (Самара, 1992) — 2) VII Всероссийском Конгрессе рентгенологов и радиологов (Владимир, 1996) — 3) международной конференции «Поморье в Баренц регионе экономика, экология, культура», посвященной 10-летию института экологических проблем Севера Уральского отделения РАН (Архангельск, 2000) — 4) межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы хирургии новообразований кожи и мягких тканей» (Санкт-Петербург, 2001) — 5) научно-практической конференции «50 лет онкологической службе Архангельской области» (Архангельск, 1996) — 6) научно-практической конференции «55 лет онкологической службе Архангельской области» (Архангельск, 2001) — 7) международной конференции «Экология северных регионов России» (Архангельск, 2002) и др.

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликованы 25 научных работ, в том числе одна монография.

Реализация результатов работы.

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы Архангельского областного клинического онкологического диспансера. Полученные данные используются в педагогическом процессе на кафедрах лучевой диагностики и лучевой терапии, клинической онкологии Северного государственного медицинского университета. Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста, содержит 66 таблиц и 28 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 186 отечественных публикаций и 141 работу зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ.

1. Заболеваемость новообразованиями кожи в Архангельской области на протяжении последних лет постоянно повышается на 0,61 на 100 тыс. населения в год, при этом оставаясь ниже соответствующего среднероссийского показателя, причем тренды прироста заболеваемости российской популяции и популяции исследуемого региона параллельны.

2. Содержание озона в атмосфере в данном году оказывает значимое влияние на заболеваемость населения Архангельской области базалиомой (а=0,02) и меланомой (р=0,01) в этом же году. С лагом 2 года связь заболеваемости меланомой кожи с исследуемым фактором значима при р=0,01, а 4 года — р=0,003. Заболеваемость другими ЗНК в интервале лага от 0 до 4 лет статистически значимой связи с ОСО не имеет.

3. Корреляционный анализ показал наличие достоверной связи (р<0,05) между количеством запусков ракет и заболеваемостью ЗНК при лаге т = 0. Выявлена достоверная корреляция средней степени для плоскоклеточного рака и меланомы, что доказывает значимость рассматриваемого фактора для роста заболеваемости этими видами ЗНК населения района. Для базалиомы такая связь не выявлена, что, вероятно, объясняется особенностями развития этого вида ЗНК (длинный период развития).

4. Максимальная заболеваемость населения Архангельской области ЗНК в целом и меланомой характерна для Красноборского района (расположенного у южных границ области) и г. Архангельска (обладающего развитой промышленной инфраструктурой и др. факторами риска), а минимальная — для населения северной части области — Ненецкого округа, Мезенского и Онежского районов.

5. При анализе 5-летней выживаемости больных меланомой обнаружено устойчивое преимущество метода комбинированного лечения с крупнофракционным предоперационным облучением перед прочими методами комбинированного лечения (71,2% против 60,2−67,4%), особенно ярко проявляющееся у больных мужского пола (51,2 против 34,3−47,8%), при I-II уровнях инвазии первичной опухоли по Clark (100% против 83,3−92,9%), при исходном поражении регионарного лимфоколлектора (39,4% против 25,0−26,7%).

6. Пятилетняя выживаемость больных меланомой кожи при отсутствии клинически выявляемых метастазов в регионарные лимфоузлы закономерно ухудшается с уменьшением объема профилактического воздействия на регионарные лимфоузлы от 87% при использовании профилактических регионарной лимфаденэктомии и облучения до 68% при отсутствии профилактического воздействия.

7. Локальные рецидивы не возникли ни у одного из 125 больных меланомой из группы нетрадиционного комбинированного лечения, тогда как в прочих группах они встречались с частотой от 14 до 23% (различия достоверны).

8. Сокращение длительности пребывания в стационаре больных группы комбинированного лечения с предоперационным крупнофракционным облучением на 2 — 4,5 недели по сравнению с прочими вариантами комбинированного лечения позволило добиться значительного экономического эффекта.

9. Наиболее эффективным методом лечения плоскоклеточного рака кожи является комбинированный, позволяющий добиться 5-летней выживаемости у 79,8% больных (при хирургическом — 58,8, только лучевом — 70,5%).

10. Методами выбора при лечении базальноклеточного рака кожи являются хирургические (пятилетняя выживаемость 96,5%) или лучевой (пятилетняя выживаемость 95,4%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Комбинированное лечение меланомы кожи — широкое иссечение опухоли с предоперационным крупнофракционным облучением показано при любой стадии распространенности процесса, особенно при начальных уровнях инвазии опухоли.

2. Рекомендуется выполнение профилактической лимфаденэктомии и лучевой терапии на лимфатический коллектор при лечении первичной меланомы кожи в связи с достоверным увеличением пятилетней выживаемости.

3. Проведение крупнофракционного курса короткодистанционной рентгенотерапии в сочетании с широким иссечением опухоли и монохимиотерапией дакарбазином значительно улучшает результаты пятилетней выживаемости. Оно не вызывает местные рецидивы и сокращает длительность пребывания в стационаре, что позволяет достичь значительного экономического эффекта по сравнению с другими методами лечения.

4. Плоскоклеточный рак кожи следует лечить комбинированным методом — сочетание лучевой терапии, широкого иссечения опухоли и лекарственной терапии, что позволяет достичь наилучших результатов пятилетней выживаемости.

5. При небольших размерах базальноклеточного рака, локализующегося на лице, следует применять лучевое лечение. При обширных поражениях рекомендуется выполнять широкое иссечение опухоли с пластикой местными тканями. При местнораспространенном опухолевом процессе (с прорастанием базалиомы в хрящевую и костную ткань) необходимо проведение лучевой терапии.

6. Выявленная достоверная зависимость между ростом заболеваемости раком кожи населения Архангельской области и уровнем ультрафиолетовой радиации Солнца приводит к необходимости проведения профилактических мероприятий в регионе. В частности, рекомендуется информирование широких слоев населения области с использованием СМИ о возможности вредного воздействия солнечных лучей на открытые участки кожи, особенно при наличии пигментных образований. Кроме того, необходима пропаганда мер профилактики злокачественных новообразований кожи, в том числе отказ от загорания в полуденные часы в период наиболее интенсивного излучения Солнца, использование защитных кремов от загара и солнцезащитных очков. Рекомендуется консультация онколога при наличии пигментных образований.

7. Рекомендуется внедрение данных о связи заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи и уровнем ультрафиолетовой радиации Солнца, а также возможных мер профилактики, в лекционные курсы медицинских, биологических и педагогических вузов. Особенно важным представляется внедрение таких сведений для будущих учителей школ, что позволит повысить уровень медицинских знаний у населения региона с ранних лет, увеличить раннее выявления ЗНК и в целом способствовать снижению заболеваемости. Не менее значимо владение такой информацией для врачей всех специальностей.