Актуальность проблемы Меланома кожи является одной из самых злокачественных опухолей человека. За последние 30 лет повсеместно отмечается рост заболеваемости меланомой кожи, которая в некоторых регионах превышает уровень заболеваемости колоректальным раком (белокожее население Гавайев, юго-западной части США) [131].
По темпам роста заболеваемости в США меланома кожи вышла на первое место. В России, несмотря на то, что уровень заболеваемости относительно невысок, среднегодовой темп прироста заболеваемости составляет 4,96%, что уступает лишь раку щитовидной железы и раку почки [47].
Результаты лечения меланомы в целом нельзя признать удовлетворительными, поскольку пятилетняя выживаемость в среднем составляет не более 50%. Определенные успехи лечения меланомы кожи связывают с улучшением ее ранней диагностики, так как на ранних стадиях эффективность лечения выше. Основным методом лечения в настоящее время остается хирургический. К сожалению, комбинированные методики, а также адъювантное лечение (иммунотерапия, химиотерапия, иммунохимиотерапия) малоэффективно при первичной меланоме кожи. Вакцинотерапия меланомы кожи «.в начале XXI века, как и 70 лет назад, остается очень перспективным, но по-прежнему экспериментальным методом.» [62].
В настоящее время в силу ряда биологических особенностей, присущих меланоме кожи, нет единых стандартов лечения этой опухоли. Вместе с тем, многие вопросы, дебатировавшиеся в предыдущие годы, в частности, в отношении объема хирургического иссечения первичной опухоли, нашли окончательное решение на основе крупных многоцентровых рандомизированных исследований и в настоящее время могут рассматриваться в качестве стандартов лечения [61].
Многими авторами в качестве основного прогностического критерия при меланоме кожи, вдвое снижающего выживаемость, называется наличие метастазов в регионарных лимфоузлах [97]. Этот критерий, а также количество пораженных лимфоузлов и наличие или отсутствие микрометастазов в регионарных лимфоузлах, как прогностически важные факторы, включены в новую TNM классификацию AJCC/UICC 2002 г.
Таким образом, хирургическое лечение меланомы кожи до клинического проявления регионарных метастазов является методом, способным улучшить результаты лечения. В отношении методик такого лечения в настоящее время нет единого мнения, а многие вопросы, связанные с тактикой в отношении регионарных лимфоузлов, не решены [131].
Многие авторы традиционно придерживаются тактики выполнения профилактической лимфаденэктомии одновременно (или через 2 недели, после гистологического подтверждения диагноза) с широким иссечением первичной опухоли [5, 7, 9, 17, 21, 38, 59, 63, 66, 80, 87]. Между тем, при проведении международной группой ВОЗ по диагностике и лечению меланомы рандомизированного исследования не отмечено статистически значимых различий выживаемости пациентов, которым одновременно с широким иссечением первичной меланомы была выполнена одномоментная профилактическая лимфаденэктомия, по сравнению с пациентами, которым выполнено только широкое иссечение опухоли [142, 143, 144].
В связи с этим некоторые авторы в настоящее время не проводят профилактическую лимфаденэктомию и ограничиваются адъювантной химиотерапией, иммунотерапией или динамическим наблюдением за больными и выполнением лечебной лимфаденэктомии при появлении признаков метастатического поражения регионарных лимфоузлов. Часть из этих авторов считает, что профилактическая лимфаденэктомия даже ухудшает результаты лечения, устраняя естественный защитный барьер и провоцируя развитие отдаленных метастазов, прежде всего лимфогенных [43].
Многие зарубежные авторы придерживаются методики биопсии «сторожевого» лимфоузла, предложенного в 1992 г. D. Morton [130, 134]. Однако в настоящее время не изучены возможные негативные влияния биопсии лимфоузла на результаты лечения, а также возможность ложноотрицательных результатов биопсии, описанные в литературе. В связи с этим методика в настоящее время не может быть предложена для широкого применения [131].
Таким образом, вопросы тактики в отношении регионарных лимфатических узлов у пациентов с первичной меланомой кожи остаются дискутабельными. Неизученной остается причина столь различных, иногда взаимопротиворечащих, результатов лечения с использованием профилактической лимфаденэктомии.
В литературе мы не встретили ни одного сообщения о возможном влиянии сроков проведения профилактической лимфаденэктомии на результаты лечения. По всей видимости, этот вопрос не подвергался изучению.
Учитывая все перечисленное выше, проблема лечения первичной меланомы кожи, в частности в отношении регионарного лимфатического аппарата с использованием профилактической лимфаденэктомии избрана нами в качестве темы научного исследования. Актуальность ее, в связи с неудовлетворительными результатами лечения, не вызывает сомнений.
Цель исследования: оптимизировать лечебную тактику при первичной меланоме кожи туловища и конечностей в отношении регионарных лимфоузлов, позволяющую улучшить результаты лечения.
Для реализации этой цели были поставлены следующие Задачи исследования:
1. Изучить влияние профилактической лимфаденэктомии в сроки до 4 недель после иссечения первичной меланомы кожи туловища или конечностей у пациентов со стадиями T2-T4N0M0 на общую и безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентами, которым проводилось только широкое иссечение опухоли.
2. Изучить влияние отсроченной профилактической лимфаденэктомии в сроки более 4 недель после иссечения первичной опухоли у больных меланомой кожи туловища или конечностей Тг-T4N0M0 на общую и безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентами, которым проводилось только широкое иссечение опухоли.
3. Определить наиболее важные прогностические признаки, оказывающие влияние на вероятность появления регионарых метастазов и результаты лечения (общую и безрецидивную выживаемость) у больных меланомой кожи туловища или конечностей со стадиями T2-T4NoMo.
4. Создать математическую модель, позволяющую прогнозировать появление метастазов в регионарные лимфоузлы у пациентов с меланомой кожи туловища или конечностей T2-T4N0M0.
Научная новизна исследования:
Получены новые данные о закономерностях метастазирования меланомы кожи туловища и конечностей. В работе впервые сформулировано положение о том, что результаты лечения меланомы кожи при использовании профилактической лимфаденэктомии зависят от сроков ее проведения.
Установлено, что проведение профилактической лимфаденэктомии одновременно с широким иссечением первичной меланомы или в сроки менее 4 недель после ее иссечения не оказывает достоверного влияния на результаты лечения первичной меланомы кожи туловища или конечностей T2-T4NoM0 (общую и безрецидивную выживаемость).
Не применяемая ранее методика отсроченной профилактической лимфаденэктомиивсрокиболее^недельпосле первичной меланомы кожи (приоритетная справка на способ лечения меланомы кожи № 2 005 122 246 от 13.07.2005) достоверно улучшает результаты лечения первичной меланомы кожи туловища или конечностей T2-T4NoM0 (общую и безрецидивную выживаемость).
Установлено, что степень изъязвления первичной меланомы кожи туловища или конечностей является наиболее важным прогностическим фактором. Увеличение степени изъязвления первичной опухоли сопровождается увеличением вероятности регионарного метастазирования, а также снижением общей и безрецидивной выживаемости.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Имеется зависимость результатов лечения меланомы кожи туловища или конечностей T2-T4NoMo от сроков проведения профилактической лимфаденэктомии относительно иссечения первичной опухоли.
2. Проведение профилактической лимфаденэктомии в сроки менее 4 недель после иссечения первичной меланомы кожи T2-T4NoM0 не оказывает статистически значимого влияния на общую и безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентами, которым проводилось только широкое иссечение опухоли.
3. Проведение профилактической лимфаденэктомии в сроки более 4 недель после иссечения первичной меланомы кожи T2-T4NoM0 достоверно улучшает общую и безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентами, которым проводилось только широкое иссечение опухоли.
4. Разработанная математическая модель позволяет прогнозировать вероятность появления метастазов меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы и объективизировать показания к проведению профилактических лимфаденэктомии.
Практическая значимость работы:
Предложен новый способ лечения меланомы кожи туловища или конечностей T2-T4NoMo, включающий выполнение отсроченной профилактической лимфаденэктомии в сроки более 4 недель после широкого иссечения первичной опухоли (приоритетная справка на способ лечения меланомы кожи № 2 005 122 246 от 13.07.2005).
Создана и предложена для широкого использования простая эффективная модель, позволяющая прогнозировать появление метастазов в регионарные лимфоузлы у больных первичной меланомой кожи туловища или конечностей T2-T4NoMo и более дифференцированно подходить к определению показаний к выполнению профилактической лимфаденэктомии.
Внедрение результатов исследования Практическое внедрение разработанной лечебной методики отсроченной профилактической лимфаденэктомии в сроки более 4 недель после широкого иссечения первичной меланомы кожи T2-T4N0M0 в Челябинском Областном онкологическом диспансере позволило стандартизировать тактику ведения этих пациентов. Методика внедрена с 2002 г., проводится наблюдение за пролеченными больными, в настоящее время результаты лечения удовлетворительные, планируется длительное наблюдение и анализ результатов лечения.
Методика введена в курсы обучения на кафедре онкологии и радиологии Уральской Государственной Медицинской Академии дополнительного образования, на кафедре онкологии Челябинской Государственной Медицинской Академии.
По материалам работы изданы методические рекомендации для врачей Челябинской области.
Апробация работы Основные положения диссертации доложены на заседании областной ассоциации онкологов (Челябинск, 30.10.2002 г.), на конференции молодых ученых Уральского федерального округа «Лечение рака в XXI веке» (Челябинск, 2003 г.), на конференции «География рака Уральского Федерального Округа» (Челябинск, декабрь 2003 г.), представлены в материалах VIII Российского онкологического конгресса, межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы лекарственного лечения злокачественных опухолей» (Смоленск, 4−5 ноября 2004 г.), Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в онкологической практике» (Барнаул, 7−8 июня 2005 г.).
По материалам работы опубликовано 12 статей и тезисов в сборниках конференций, изданы методические рекомендации для врачей.
Структура и объем работы Диссертация состоит из введенияпяти глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных исследованийзаключениявыводовпрактических рекомендаций и списка использованной литературы. В работе 146 страниц машинописного текста, 32 таблицы и 30 рисунков.
Список литературы
включает 145 источников, из них 87 отечественных и 58 иностранных.
ВЫВОДЫ.
1. Проведение профилактической лимфаденэктомии в сроки до 4 недель после иссечения первичной меланомы кожи туловища или конечностей у пациентов со стадиями T2-T4NoMo не оказывает статистически значимого влияния на общую и безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентами, которым проводилось только широкое иссечение опухоли (р > 0,025 с учетом поправки Бонферрони).
2. Проведение отсроченной профилактической лимфаденэктомии в сроки более 4 недель после иссечения первичной опухоли у больных меланомой кожи туловища или конечностей T2-T4NoMo достоверно (р < 0,025 с учетом поправки Бонферрони) увеличивает общую выживаемость (медиана общей выживаемости и 25-й процентиль на сроке 5460 дней не достигнуты) и безрецидивную выживаемость (медиана безрецидивной выживаемости и 25-й процентиль на сроке 5460 дней не достигнуты) по сравнению с пациентами, которым проводилось только широкое иссечение опухоли (медиана общей выживаемости 2668 дней, медиана безрецидивной выживаемости 903 дня).
3. Изъязвление первичной меланомы кожи туловища или конечностей на стадиях T2-T4N0M0 является важным прогностическим признаком, оказывающим влияние на вероятность появления регионарых метастазов и результаты лечения (общую и безрецидивную выживаемость) в целом. Увеличение степени изъязвления первичной опухоли у пациентов со стадиями меланомы кожи туловища или конечностей T2-T4NoMo достоверно (р < 0,05) увеличивает вероятность появления метастазов в регионарные лимфатические узлы и достоверно (р < 0,05) снижает общую и безрецидивную выживаемость. 4. Применение предложенной математической модели позволяет прогнозировать появление метастазов в регионарные лимфоузлы у пациентов со стадиями T2-T4N0M0 меланомы кожи туловища или конечностей (F = 6,94 929- р = 0,672 < 0,05).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. При лечении больных меланомой кожи туловища или конечностей T2-T4N0M0 нецелесообразно применение ПЛАЭ, проводимой одновременно с иссечением первичной опухоли или в сроки менее 4 недель после иссечения, так как эти методики не улучшают результаты лечения.
2. Для улучшения результатов лечения больных меланомой кожи туловища или конечностей со стадиями T2-T4N0M0 рекомендуется проводить отсроченную регионарную ПЛАЭ в сроки от 1 до 2 месяцев после широкого иссечения первичной опухоли. До проведения ПЛАЭ пациенты нуждаются в наблюдении, при появлении в этот срок увеличенных регионарных лимфатических узлов им показано проведение лечебной лимфаденэктомии.
3. При определении показаний к проведению ПЛАЭ необходимо учитывать степень изъязвления первичной опухоли (чем больше изъязвление опухоли, тем больше вероятность появления регионарных метастазов), пол пациентов (у мужчин вероятность регионарного метастазирования выше, чем у женщин).
