Адъювантное химиолучевое лечение больных раком молочной железы после органосохраняющих операций

В структуре онкологической заболеваемости женского населения, как в России, так и в наиболее развитых странах Европы и США, рак молочной железы занимает одно из ведущих мест и имеет тенденцию к неуклонному росту. В России частота его достигает 18,0% (Двойрин В.В., 1994). Решению вопросов своевременной диагностики и эффективного лечения данной патологии посвящено большое число научных исследований и программ. Достигнут значительный прогресс в своевременном выявлении ранних форм рака молочной железы (внедрение различных скрининговых программ, повышение разрешающих способностей рентген омаммографии, ультразвукового исследования и сцинтимаммографии). В России, на 1990 год, у вновь заболевших женщин I и Па стадии рака молочной железы выявлены у 59,4%. В связи с этим ведется поиск органосохраняющих методов лечения, не снижающих при этом общую и безрецидивную выживаемость больных.

Холстед, основываясь на представлении о преимущественно лимфогенном распространении рака, начал производить удаление не только молочной железы, но также большой и малой грудных мышц с целью гарантированного иссечения подмышечных и подключичных лимфатических узлов, нередко пораженных метастазами опухоли. Справедливость этой концепции не вызывала сомнений, так как сразу же после широкого внедрения операций Холстеда были получены обнадеживающие результаты: частота местных и регионарных рецидивов сократилась с 80,0% до 26,0%. Однако уже тогда настораживало то, что показатели 10-летней выживаемости существенно не изменились (12,0% при операциях Холстеда и 9,0% при менее радикальных операциях) [Cotlar, 2003]. Позднее, на основании данных рандомизированных исследований, проведенных Atkins Н., Hay ward J. D. в 1961 г в Англии, и Veronesi U. в 1977 г в Милане, было доказано отсутствие статистически достоверных отличий между показателями общей и безметастатической 5-ти и 10-ти летней выживаемости в группах больных, подвергавшихся «консервативной» хирургии (органосохраняющие варианты лечения) и больными после мастэктомии.

Однако, по мере накопления клинического опыта выполнения органосохраняющих операций без дополнительного лечения, было выявлено существенное увеличение количества местных рецидивов в оставшейся части молочной железы. Применение локального лучевого воздействия на оставшуюся часть молочной железы позволило снизить число местных рецидивов (Fisher В., Anderson S, 1995).

Различие в частоте местного рецидивирования, однако, не повлияло на показатели безметастатической и общей выживаемости в обеих группах, что подтвердило гипотезу Фишера о том, что рак молочной железы — часто изначально диссеминированное заболевание и не первичная опухоль является причиной конечной неудачи лечения. Поэтому интегральной частью лечения рака молочной железы должна быть системная терапия. Улучшения выживаемости больных раком молочной железы можно добиться только при комбинировании адекватных местно-регионарных мероприятий и эффективного системного лечения. Поэтому в последнее десятилетие основное внимание онкологов сконцентрировано на изучении эффективности адъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы. В результате проведения ряда рандомизированных контролируемых исследований в 70-х, 80-х годах по применению в качестве адъювантной полихимиотерапии схемы CMF, получены убедительные данные об улучшении безрецидивной и общей выживаемости больных раком молочной железы. (Henderson I., 1990., Fisher В., 1982., Bonadonna G., 2005, Senn I., 1986).

Появление противоопухолевых антибиотиков открыло новые перспективы в лечении рака молочной железы. Доксорубицин в качестве монои в составе полихимиотерапии традиционно используется для лечения диссеминированных форм рака молочной железы. В последние десятилетия появились сообщения о применении доксорубицина, как в монорежиме, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами в качестве адъювантной терапии при операбельном раке молочной железы, особенно у больных с неблагоприятными факторами прогноза (возраст меньше 35 лет, наличие метастазов в регионарные лимфоузлы, степень злокачественности П-Ш, наличие опухолевых клеток в кровеносных иили лимфатических сосудах). Однако, в настоящее время не определены показания к применению доксорубицина в зависимости от целого ряда прогностических факторов, не определены оптимальные сроки проведения адъювантной химиотерапии антрациклинами, последовательность выполнения химиотерапии и лучевого лечениявозможность одновременного выполнения адъювантной химиотерапии и лучевого леченияприоритетность того или иного временного режима проведения химиолучевого лечения больным раком молочной железы после органосохраняющих операций в зависимости от факторов прогноза. Решению этих задач и посвящено наше исследование.

Таким образом, оценка эффективности адъювантной химиотерапии с включением доксорубицина у больных с органосохраняющими операциями при раке молочной железы с неблагоприятными факторами прогноза является актуальной проблемой. Представляется, что сочетание адъювантной химиотерапии с включением доксорубицина и лучевого лечения больных с органосохраняющими операциями при раке молочной железы может привести к увеличению общей и безрецидивной выживаемости.

Цель исследования.

Повышение эффективности лечения больных операбельным раком молочной железы с неблагоприятными факторами прогноза путем применения доксорубицина в составе адъювантной химиотерапии в комбинации с лучевой терапией.

Задачи исследования.

1. Оценить эффективность и токсичность адъювантной химиотерапии с включением доксорубицина у больных с органосохраняющими операциями при раке молочной железы с неблагоприятными факторами прогноза.

2. Оценить возможность одномоментного проведения адъювантной полихимиотерапии с включением доксорубицина и лучевой терапии у больных с органосохраняющими операциями по поводу рака молочной железы.

3. Провести сравнительную оценку клинических групп больных с различными режимами проведения адъювантного химиолучевого лечения: I группы — лучевой терапии с последующей химиотерапией, II группыодновременной химиолучевой терапией, III группыхимиотерапией с последующим лучевым лечением.

4. Проанализировать сроки появления рецидивов и характер метастазирования при операбельном раке молочной железы в зависимости от режимов адъювантного лечения.

5. Провести анализ 3-х летней общей и безрецидивной выживаемости больных раком молочной железы после органосохраняющего лечения в зависимости от режимов проведения адъювантной химиолучевой терапии и неблагоприятных факторов прогноза.

Новизна темы.

На клиническом материале определены оптимальные режимы проведения адъювантного химиолучевого лечения у больных раком молочной железы после органосохраняющего лечения в зависимости от факторов прогноза.

Научно-практическая значимость исследования.

На основании полученных данных разработаны оптимальные режимы проведения адъювантного химиолучевого лечения с включением доксорубицина у больных раком молочной железы после органосохраняющего лечения с учетом неблагоприятных факторов прогноза. Полученные результаты позволят выбрать наиболее оптимальные схемы лечения больных операбельным раком молочной железы.

Структура диссертации.

Работа состоит из введения, 4 глав, заключения, практических рекомендаций и выводов. Работа изложена на 95 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 11 графиков. Библиографический указатель включает 36 работ отечественных и 36 зарубежных авторов.

Работа выполнена в отделении радиохирургии совместно с отделением клинической фармакологии, отделом радиационной онкологии и отделением лучевой топометрии и клинической дозиметрии ГУ Российского Онкологического Научного Центра им. ак. Н. Н. Блохина РАМН. Выражаем глубокую признательность и благодарность коллективам вышеуказанных отделений за большую помощь в работе.

ВЫВОДЫ.

1. Анализ осложнений в трех исследуемых группах больных раком молочной железы после органосохраняющих операций показал отсутствие достоверных различий в зависимости от временных режимов проведения химиолучевого лечения.

2. Гематологическая токсичность в зависимости от режимов проведения химиолучевого лечения достоверно не отличалась в трех исследуемых группах и составила 23,4%, 32,5% и 33,3% соответственно. Только при анализе глубокой токсичности, во второй группе больных, получавших одномоментное химиолучевое лечение, выявлена статистически достоверная разница 17,0% против 7,5% в первой группе (р=0,003) и 2,8% в третьей группе (р=0,001).

3. Не выявлено достоверных различий в частоте рецидивов больных раком молочной железы после органосохраняющего лечения в зависимости от сроков проведения химиолучевого лечения.

4. Увеличение сроков начала проведения адъювантной химиотерапии после орагносохраняющих операций у больных раком молочной железы (I группа) приводит к достоверному росту метастазирования (27,5% против 19,1% во второй группе и 19,4% в третьей группе, р<0,05).

5. Достоверно неблагоприятными факторами прогноза рака молочной железы являются: размер опухоли более 2 см, наличие раковых эмболов в лимфатических сосудах окружающей узел ткани молочной железы, наличие метастазов в подмышечных лимфоузлах, количество метастатических лимфоузлов в подмышечной клетчатке более 4, наличие метастазов в парастернальном лимфатическом коллекторе, количество их более 4 и прорастание капсулы парастернальных лимфоузлов.

6. Достоверно лучшая 3-х летняя общая и безрецидивная выживаемость больных раком молочной железы достигнута во второй группе исследуемых больных, получавших одновременное адъювантное химиолучевое лечение при наличии следующих прогностически неблагоприятных факторов: размерах опухоли более 2 см, медиальной локализации опухоли, наличии метастазов в подмышечных и парастернальных лимфатических узлах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Сопоставимый уровень побочных эффектов и гематологической токсичности во второй группе больных по сравнению с первой и третьей группами позволяет рекомендовать проведение адъювантного химиолучевого лечения в одновременном режиме.

2. Проведение адъювантного химиолучевого лечения в одновременном режиме после органосохранных операций у больных раком молочной железы является оптимальным.

3. При размерах опухоли более 2 см, наличии раковых эмболов в лимфатических сосудах окружающей узел ткани молочной железы, медиальной локализации опухоли, наличии метастазов в парастернальные лимфоузлы лучевую терапию следует начинать возможно раньше либо одновременно с химиотерапией, либо до химиотерапии при отсутствии метастазов в регионарные лимфоузлы и плохой переносимости одномоментного химиолучевого лечения.

4. При размерах опухоли менее двух сантиметров, отсутствии эмболов в лимфатических сосудах окружающей опухоль ткани молочной железы, отсутствии метастазов в парастернальные лимфоузлы, наружной локализации опухоли возможно проведение адъювантной химиотерапии с последующей отсроченной дистанционной лучевой терапией.