Фиброзы печени (патогенез, клиника, диагностика)

Актуальность проблемы. Фиброз представляет собой одним из важнейших морфологических признаков хронического гепатита и цирроза печени и способствует их прогрессированию и определяет характер развития различных осложнений. В настоящее время для оценки стадии развития хронического гепатита и цирроза печени используется градация степени фиброза по Кпос1е11 (1981). Локализация и степень развития фиброза печени лежит в основе диагностики, классификации и дифференциальной диагностики хронических диффузных поражений печени. Чрезмерное развитие фиброза в ткачи печени свидетельствует о болезни органа и является анатомическим ее проявлением.

Следует отметить, что в ряде случаев фиброз определяет основные кли-нико-морфологические признаки заболевания печени и рассматривается как самостоятельная нозологическая форма [Х.Х. Мансуров и соавт., 2000]. Однако, до настоящего времени несмотря на огромные достижения в изучении мо-лекулярно-биологических основ печеночного фиброгенеза, фиброзы печени не рассматриваются как самостоятельные заболевания и в связи с этим остаются не разработанными вопросы их ранней диагностики, дифференциальной диагностики и терапии. В изданных в последние годы солидных руководствах и монографических работах [С.Д. Подымова, 1998; Шерлок и Дули, 1999; Майер, 2000] фиброзы печени не рассматриваются как самостоятельные заболевания. Между тем в Международной классификации заболеваний печени, принятой на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе (1996) фиброзы печени выделены как самостоятельные нозологические формы с характерными клинико-функциональными и морфологическими проявлениями и требующими соответствующую терапию, в том числе антифибротическую. Следовательно, разработки вопросов клиники, диагностики, патоморфологии и лечения фиброзов печени остается актуальной проблемой современной ге-патологии.

Впервые в бывшем Союзе в 1980 г. Х. Х. Мансуровым и Г. К. Мироджо-вым были описаны клинико-морфологические особенности течения врожденного фиброза печени, как крайне редко встречающейся патологии печени. Однако за прошедшие более 20 лет появились лишь еденичные исследования, посвященные врожденному фиброзу печени [Berthean et al., 1994; D’Agata et al., 1994; Desmet, 1998]. Особым вариантом фиброза печени является гепато-портальный склероз, нозологическая сущность которого все еще дискутируется. Если одни авторы [Х.Х. Мансуров и соавт., 2000] считают, что гепатопор-тальный склероз это портальный фиброз с характерными клинико-функциональными и морфологическими проявлениями, то другие [JI.H. Ва-ленкевич, 2002; Sarin, 1989; Ludwig et al., 1993; Odievre et al., 1997] рассматривают его как нецирротическую портальную гипертензию в этиологии которой важную роль играют инфекции (шистоматоз) и токсические агенты (винил-хлорид и мышьяк). Однако, вряд-ли гепатопортальный склероз, который был известен как болезнь Банти можно отнести к группе нецирротической портальной гипертензии. Среди различных этиологических вариантов фиброза печени определенный клинический интерес представляет алкогольный фиброз. Еще в 1988 г. Х. Х. Мансуровым и Г. К. Мироджовым был описан особый вариант этанолового поражения печени — перивенулярный и перицеллюляр-ный фиброз, прогрессирующий в цирроз печени минуя стадию алкогольного гепатита. Между тем, особенности клиники, диагностики характера морфологических изменений печени, метаболизм коллагена при этом варианте фиброза недостаточно изучены. Важным аспектом в изучении алкогольного фиброза печени остается выяснение роли клеток Ито, особенности изменения различных генетических вариантов коллагена, значение цитоктнов в этом процесс и антифиброзной терапии [Шерлок и Дж. Дули, 1999]. Совершенно не выясненными остаются особенности метаболизма коллагена при алкогольных и вирусных поражениях печени. Особое место среди различных вариантов фиброза печени занимают фиброзы, вызванные различными лекарственными препаратами, химикатами и ядами [С.Д. Подымова, 1998; Durand et al., 1995; Lee,.

-.4,*^V1 V/ ^ • «t — 'i.

1995]. Среди лекарственных препаратов, которые вызывают развитие фиброза печени с портальной гипертензией важное место занимают метотрексат, три-оксид мышьяка и витамин А, а также другие гепатотоксические препараты-парацетамол, вальпроат натрия, амиодарон, изониазид и галотан, сульфаниламиды, азатиоприн, половые гормоны, которые наряду с фиброзом вызывают некроз, стеатогепатит, холестаз, гепатоцеллюлярную карциному.

Клинико-морфологические особенности поражения печени при длительном приеме лекарственных препаратов также нуждаются в дальнейшем исследовании.

Среди гепатотоксических ядов, которые вызывают, в первую очередь, поражения сосудистого русла печени с последующим развитием фиброза можно назвать гелиотрин. Последняя эпидемия гелиотропного поражения печени, которая наблюдалась в некоторых районах Хатлонской области Таджикистана позволило акад. Х. Х. Мансурову и соавт (1995) провести глубокие исследования клиники, диагностики, патоморфогенеза этого заболевания и выяснить нозологическую ее сущность. В результате им предложен новый термин для обознгчения этого заболеваниягелиотропная гепатоангиопатия. На I конгрессе по внутренней медицине в г. Ташкенте в 1997 г. было решено назвать это заболевание гелиотропной гепатоангиопатией — болезнью Мирочни-ка-Мансурова в честь авторов, внесших существенный вклад в изучение этого заболевания Однако, следует отметить, что характер развития фиброза печени при гелиотропной гепатоангиопатии остается неизученным.

Фиброзы печени при болезнях накопления (гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, липидозы и глюкогенозы) встречаются редко, и ранняя их диагностика представляет большие трудности. Для диагностики болезней накопления, наряду с анализом клинико-морфологических данных, изучаются микроэлементы, а также эндогенные вещества в сыворотке крови [Adams et al., 1991; Niederan et al., 1996; Sokol et al., 1996].

В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования явилось изучение особенностей клиники, диагностики, патои морфогенеза важнейших вариантов фиброзов печени.

Исходя из этого были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности клиники, диагностики, патои морфогенеза различных вариантов врожденного фиброза печени.

2. Изучить особенности клинического течения, патои морфогенез ге-патопортального склероза.

3. Разработать дифференциально-диагностические критерии порталь-но-гипертензионного варианта врожденного фиброза и гепатопортального склероза.

4. Изучить особенности клинического течения, патои морфогенез алкогольного фиброза печени.

5. Изучить особенности метаболизма коллагена при алкогольных и вирусных поражениях печени.

6 Изучить клинико-функциональные и морфологические особенности фиброза при некоторых вариантах болезни накопления (гемохроматоз), длительном приеме некоторых лекарственных препаратов (витамин А) и токсических ядов (гелиотрин).

Научная новизна. Впервые представлены особенности клинического течения, возможности диагностики и дифференциальной диагностики портально-гипертензионного и холангиолитического вариантов врожденного фиброза печени. Показано, что портально-гипертензионный вариант врожденного фиброза чаще всего наблюдается в молодом возрасте и протекает с выраженной гепатомегалией, признаками портальной гипертензии и поражением почек. Холангиолитический вариант в основном наблюдается у взрослых и клинически напоминает течение хронического холецистита или холелитиаза. Диагностика этого варианта врожденного фиброза основывается на результатах ретроградной или чрескожной чреспеченочной холангиографии. Фиброз высокой степени выраженности локализуется вокруг пролиферирующих или кистознораспшренных желчных протоков, что дает основайие Для обозначения этого варианта болезни как врожденный фиброаденоматоз.

Предложены клинико-инструментальные и морфологические критерии диагностики гепатопортального склероза. Последний чаще развивается у взрослых и протекает с выраженной спленомегалией, анемией и портальной гипертензией с характерным фиброзом внутрипеченочных ветвей воротной вены.

Разработаны критерии дифференциальной диагностики портально-гипертензионного варианта врожденного фиброза и гепатопортального склероза. Среди различных форм-фаз алкогольных поражений печени выделен особый вариант — алкогольный фиброз печени, который может прогрессировать в цирроз печени, минуя стадию алкогольного гепатита. Показано, что для алкогольных поражений печени по сравнению с вирусными поражениями, характерно более высокий уровень синтеза и катаболизма коллагена. Это дает основание допускать возможность их обратного развития, если своевременно прекратить употребление спиртных напитков. Далее, нами представлены данные клинико-морфологических особенностей течения некоторых вариантов фиброза печени при болезнях накопления (гематохроматоз), длительный прием ряда лекарственных препаратов (витамина А) и токсических ядов (гелиот-рина).

Практическая значимость работы. Предложены критерии диагностики и дифференциальной диагностики различных клинических вариантов врожденного фиброза печени и гепатопортального склероза, что позволяет не только улучшить своевременное их распознавание, но и предпринять меры по предупреждению возможных тяжелых осложнений. Более того, своевременная диагностика этих вариантов фиброза необходима для определения прогноза заболевания, трудовой активности больных, а также предпринятия соответствующих хирургических методов декомпрессии портального застоя и хо-ледохолитотомии.

Представленные клинико-морфологические особенности алкогольного фиброза, характер метаболизма коллагена при алкогольных и вирусных пора.

Л' «* у- — у». жениях печени важны как для ранней диагностики, так и для предупреждения дальнейшего црогрессирования фиброза и назначения своевременной анти-фибротической терапии.

Выделения фиброзов как самостоятельных нозологических форм позволяют не только улучшить раннюю их диагностику и дифференциальную диагностику и оптимальных методов их консервативной и хирургического лечения, но обратить внимание гепатологов для их дальнейшего всестороннего изучения.

Положения выдвигаемые к защите. 1. Фиброз не только является одним из важных морфологических признаков хронических диффузных поражений печени, но и при определенной локализации и степени выраженности может стать самостоятельной нозологической формой с характерными клини-ко-функциональными и морфологическими особенностями.

2. Врожденный фиброз печени представляет одним из редких заболеваний печени, который имеет три варианта клинического течения — портально-гипертензионный, холангиолитический и смешанный Каждый из них имеет характерную клинико-функциональную и морфологическую особенность течения.

3. Гепатопортальный склероз — особый вариант фиброза печени, протекающий с выраженной портальной гипертензией, спленомегалией и анемией и требует дифференциацию от портально-гипертензионного варианта врожденного фиброза печени.

4 Среди различных форм-фаз алкогольных поражений печени выделен особый вариант этаноловой гепатопатии — алкогольный фиброз печени, который может прогрессировать в цирроз печени, минуя стадию развития алкогольного гепатита.

5. При алкогольных и вирусных поражениях печени активность синтеза и катаболизма коллагена различная. Если при этаноловой гепатопатии наблюдается высокий уровень синтеза и катаболизм коллагена, то при вирусных поражениях имеет место обратная картина.

6. При длительном приеме продуктов содержащих витамин, А или его в виде препарата, то в печени развивается фиброз с характерными клинико-функциональными и морфологическими особенностями.

7. Нарушение метаболизма железа приводит к развитию фиброза печени, который прогрессирует в цирроз (гемохроматоз) имеющий характерные клинико-морфологические проявления.

8. Длительное употребление муки содержащей алколоид гелиотрин может вызвать развитие гелиотропной гепатоангиопатии — болезнь Мирочни-каМансурова, которая завершается фиброзом печени и портальной гипертен-зией.

9. Своевременная диагностика различных вариантов фиброза необходима не только для определения прогноза, но и целенаправлененой консервативной терапии, а в ряде случаев и хирургического лечения.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на 1П Всесоюзном съезде гастроэнтерологов (г. Ленинград, 1984), Всесоюзной научной сессии Института гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан (Душанбе, 1985), У11 Российской гастроэнтерологической Недели (Москва, 2001), УШ Российской гастроэнтерологической Недели (Москва, 2002) и заседании ученого совета Института гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан (Душанбе 2002).

Внедрение. По материалам диссертации разработаны методические рекомендации «Фиброзы печени», которые представлены в Министерство здравоохранения Республики Таджикистан для широкого внедрения в клиническую практику. Издана монография «Фиброзы печени» (Душанбе, 2002, 132 стр.). Клинико-функциональные и морфологические критерии диагностики и дифференциальной диагностики различных вариантов фиброзов печени внедрены в практическую работу клиники Института гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан, отделениях гастроэнтерологии РКБ им. Дьякова и ГКБ № 5 г. Душанбе.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 научных работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 158 страницах машинописи, содержит 15 таблиц и 17 рисунков. Она состоит из введения, главы обзора литературы, материал и методы исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов и общего заекшочения, выводов и указателя литературы.

выводы ^ ж:

1. Фиброз является не только важным морфологическим признаком хронических диффузных поражений печени, но и при характерной локализации и степени выраженности может стать самостоятельной нозологической формой с особыми клинико-функциональными и морфологическими проявлениями.

2. Врожденный фиброз печени имеет три варианта клинического течения — портально-гипертензионный, холангиолитический и смешанный. Портально-гипертензионный вариант чаще всего проявляется в детском и молодом возрасте и протекает с выраженной гепатомегалией, каменистой плотностью печени, признаками портальной гипертензии с частыми пище-водно-желудочными кровотечениями и поражением почек. В диагностике этого варианта врожденного фиброза решающее значение играет хирургическая биопсия печени — мощные фиброзные тяжи в портальных трактах с выраженной пролиферацией мелких желчных протоков.

3. Холангиолитический вариант врожденного фиброза в основном проявляется у взрослых и клинически протекает по типу хронического холецистита или холелитиаза с высокой активностью ЩФ и 5-НТ. В диагностике данного варианта врожденного фиброза печени, важное значение имеет ретроградная или чрескожно чреспеченочная холагнгиографиякистозное расширение крупных иногда с наличием конкрементов и атрезии мелких желчных протоков. В хирургическом биопсийном материале среди обширных полей фиброзной ткани обнаруживаются кистозно-расширенные крупные желчные протоки.

4. Гепатопортальный склероз — особый вариант фиброза печени, который встречается у взрослых и проявляется выраженной спленомегалией, анемией и портальной гипертензией. В диагностике гепатопортального склероза важную роль играет спленопортография, которая позволяет выявить конусообразное сужение внутрипеченочных ветвей воротной вены. В биоптатах печени обнаруживается фиброз портальных трактов вокруг мелких ветвей воротной вены, в просвете которых, выявляются организованные тромбы.

5. При алкогольных поражениях печени можно выделить особый вариант этаноловой гепатопатии — алкогольный перивенулярный и перицел-люлярный фиброз, который проявляется портальной гипертензией и может прогрессировать в цирроз печени, минуя стадию алкогольного гепатита. В развитии этой формы алкогольных поражений печени решающую роль играет стимуляции липоцитов продуктами метаболизма этанола с последующим превращением их в миофибробласты, которые синтезируют коллагены I типа. Если при алкогольных поражениях печени наблюдается высокий уровень синтеза (повышение уровня ГТТП, пролина и оксипролина в сыворотке крови) и катаболизма (повышение уровня оксипролина в моче), то при вирусных — повышение коллагеногенеза соответствует снижению его катаболизма.

6. При длительном приеме продуктов с высоким содержанием витамина, А или его в виде препарата, наблюдается хроническое отравление этим витамином, а в печени развивается стеатофиброз В развитии фиброза печени при гипервитаминозе, А важную роль играют липоциты, которые под воздействием витамина, А превращаются в фибробласты и усиленно синтезируют коллагеновые фибриллы Стеатофиброз печени при гипервитаминозе, А требует дифференциацию от алкогольного фиброза При этом важное значение имеет достаточно подробно собранный анамнез и высокий уровень витамина, А в сыворотке крови.

7. При гелиотропной гепатоангиопатии (Болезнь Мирочника-Мансурова) развивается фиброз печени, который обусловлен непосредственным воздействием гелиотрина на синусоиды с последующей активацией липоцитов и повышением коллагеногенеза Последний приводит к пе-рицеллюлярному и перивенулярному фиброзу, тромбозу мелких ветвей воротной вены с последующим развитием портальной гипертензии.

8. Накопление железа в печени при наследственном гемохроматозе может вызвать развитие фиброза и цирроза органа в результате стимуляции фиброгенеза путем подавления активности металлопротеиназ. Гемохрома-тоз чаще развивается у мужчин и его манифестация нередко связана с хронической алкогольной интоксикацией и его ранняя диагностика основывается на изучении уровня железа и активности коллагеногенеза в крови.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Фиброз представляет собой одним из важнейших морфологических признаков хронического гепатита и цирроза печени и способствует их про-грессированию и определяет характер развития различных осложнений. В настоящее время для оценки стадии развития хронического гепатита и цирроза печени используется градация степени фиброза по КпобеИ (1981). Локализация и степень развития фиброза печени лежит в основе диагностики, классификации и дифференциальной диагностики хронических диффузных поражений печени. Чрезмерное развитие фиброза в ткани печени свидетельствует о болезни органа и является анатомическим ее проявлением.

Следует отметить, что в ряде случаев фиброз определяет основные кли-нико-морфологические признаки заболевания печени и рассматривается как самостоятельная нозологическая форма [Х.Х. Мансуров и соавт., 2000]. Однако, до настоящего времени несмотря на огромные достижения в изучении мо-лекулярно-биологических основ печеночного фиброгенеза, фиброзы печени не рассматриваются как самостоятельные заболевания и в связи с этим остаются не разработанными вопросы их ранней диагностики, дифференциальной диагностики и терапии. В изданных в последние годы солидных руководствах и монографических работах [С.Д. Подымова, 1998; Шерлок и Дули, 1999; Майер, 2000] фиброзы печени не рассматриваются как самостоятельные заболевания. Между тем в Международной классификации заболеваний печени, принятой на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе (1996) фиброзы печени выделены как самостоятельные нозологические формы с характерными клинико-функциональными и морфологическими проявлениями и требующими соответствующую терапию, в том числе антифибротическую. Следовательно разработки вопросов клиники, диагностики, патоморфологии и лечения фиброзов печени остается актуальной проблемой современной гепа-тологии.

Впервые в бывшем Союзе в 1980 г. Х. Х. Мансуровым и Г. К. Мироджо-вым были описаны клинико-морфологические особенности течения врожденного фиброза печени, как крайне редко встречающейся патологии печени. Однако за прошедшие более 20 лет появились лишь еденичные исследования посвященные врожденному фиброзу печени [Berthean et al., 1994; D’Agata et al., 1994; Desmet, 1998]. Особым вариантом фиброза печени является гепато-портальный склероз, нозологическая сущность которого все еще дискутируется. Если одни авторы [Х.Х. Мансуров и соавт., 2С л0] считают, что гепатопор-тальный склероз это портальный фиброз с характерными клинико-функциональными и морфологическими проявлениями, то другие [JI.H. Ва-ленкевич, 2002; Sarin, 1989; Ludwig et al., 1993; Odievre et al., 1997] рассматривают его как нецирротическую портальную гипертензию, в этиологии которой важную роль играют инфекции (шистоматоз) и токсические агенты (винил-хлорид мышьяка). Однако, вряд-ли гепатопортальный склероз, который был известен как болезнь Банта, можно отнести к группе нецирротической портальной гипертензии. Среди различных этиологических вариантов фиброза печени определенный клинический интерес представляет алкогольный фиброз. Еще в 1988 г. Х. Х. Мансуровым и Г. К. Мироджовым был описан особый вариант этанолового поражения печени — перивенулярный и перицеллюляр-ный фиброз, прогрессирующий в цирроз печени минуя стадию алкогольного гепатита Между тем, особенности клиники, диагностики характера морфологических изменений печени, метаболизм коллагена при этом варианте фиброза недостаточно изучены Важным аспектом в изучении алкогольного фиброза печени остается выяснение роли клеток Ито, особенности изменения различных генетических вариантов коллагена, значение цитокинов в этом проце-се и антифиброзной терапии [Шерлок и Дж Дули, 1999]. Совершенно не выясненными остаются особенности метаболизма коллагена при алкогольных и вирусных поражениях печени. Особое место среди различных вариантов фиброза печени занимают фиброзы, вызванные различными лекарственными препаратами, химикатами и ядами [С.Д. Подымова, 1998; Durand et al., 1995; Lee,.

1995]. Среди лекарственных препаратов, которые вызывают развитие фиброза печени с портальной гипертензией важное место занимают метотрексат, три-оксид мышьяка и витамин А, а также другие гепатотоксические препараты-парацетамол, вальпроат натрия, амиодарон, изониазид и галотан, сульфаниламиды, азатиоприн, половые гормоны, которые наряду с фиброзом вызывают некроз, стеатогепатит, холестаз, гепатоцеллюлярную карциному.

Клинико-морфологические особенности поражения печени при длительном приеме лекарственных препаратов также нуждаются в дальнейшем исследовании.

Среди гепйтотоксических ядов, которые вызывают, в первую очередь, поражения сосудистого русла печени с последующим развитием фиброза можно назвать гелиотрин. Последняя эпидемия гелиотропного паоражения печени, которая наблюдалась в некоторых районах Хатлонской области Таджикистана, позволило акад. Х. Х. Мансурову и соавт. (1995) провести глубокие исследования клиники, диагностики, патоморфогенеза этого заболевания и выяснить нозологическую ее сущности В результате им предложен новый термин для обозначения этого заболевания — гелиотропная гепатоангиопатия. На I конгрессе по внутренней медицине в г. Ташкенте в 1997 г. было решено назвать это заболевание гелиотропной гепатоангиопатией — болезнью Мироч-ника-Мансурова в честь авторов, внесших существенный вклад в изучение этого заболевания. Однако следует отметить, что характер развития фиброза печени при гелиотропной гепатоангиопатии остается неизученным.

Фиброзы печени при болезнях накопления (гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, липидозы и глюкогенозы) встречаются редко и ранняя их диагностика представляет большие трудности. Для диагностики болезней накопления, наряду с анализом клинико-морфологических данных, изучаются микроэлементы, а также эндогенные вещества в сыворотке крови [Adams et al., 1991; Niederan et al., 1996; Sokol et al., 1996].

В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования, явилось изучение особенностей клиники, диагностики, патои морфогенеза важнейших вариантов фиброзов печени.

Исходя из этого были поставлены следующие задачи: 1) Изучить особенности клиники, диагностики, патои морфогенеза различных вариантов врожденного фиброза печени.

2) Изучить особенности клинического течения, патои морфогенез ге-патопортального склероза.

3) Разработать дифференциальн, о-диагн (}стические критерии портально-гипертензионного варианта врожденного фиброза и гёпатопортального склероза.

4) Изучить особенности клинического течения, патои морфогенез алкогольного фиброза печени.

5) Изучить особенности метаболизма коллагена при алкогольных и вирусных поражениях печени.

6) Изучить клинико-функциональные и морфологические особенности фиброза при некоторых вариантах болезни накопления (гемохроматоз), длительном приеме некоторых лекарственных препаратов (витамин А) и токсических ядов (гелиотрин).

Наиболее интересные в практическом отношении результаты получены нами при изучении клинико-морфологических особенностей гёпатопортального склероза и врожденного фиброза печени.

На основании наших наблюдений и данных литературы можно выделить основные критерии диагностики гёпатопортального склероза.

Гепатопортальный склероз, относительно редко встречающийся портальный или септальный фиброз с портальной гипертензией, чаще наблюдаются у мужчин, имеет постепенное начало и проявляется выраженной спле-номегалией при отсутствии увеличения печени, анемией, пищеводно-желудочными кровотечениями, лейкои тромбоцитопенией.

Характерна спленопортографическая картина — расширение внепече-ночного отрезка портальной вены с множеством коллатералей и конусообразное сужение внутрипеченочных ветвей, — позволяет в определенной степени дифференцировать гепатопортальный склероз от тромбофлебетической спле-номегалии и цирроза печени. Функциональные показатели печени при этом варианте фиброза остаются неизменными.

На ранних стадиях гепатопортального склероза поверхность печени визуально гладкая, а гистологическое исследование биопсии показывает фиброз портальных трактов, множество центральных вен, сближенных с портальными полями и большое количество ветвей воротной вены. В последующих стадиях на поверхности печени появляются звездчатые рубцы без нарушения-архитектоники органа. В биопсийном материале наряду с фиброзом обнаруживается большое число мелких ветвей портальной вены с утолщенной интимой и реканализированными тромбами в просвете. Фиброзные прослойки не нарушают дольковое и балочное строение органа. Кроме того, нами практически у всех больных констатировано кистозное расширение синусоидов и очаги ишемических некрозов, которые, видимо, развиваются вследствие гемоцирку-ляторных нарушений. При прогрессировании в цирроз печени чаще всего развивается микронодулярный вариант его, который отличается от других этиологических форм циррозов достаточно хорошим состоянием паренхимы, отсутствием воспаления портальных трактов и некроза гепатоцитов, а также наличием организованных тромбов в просвете мелких ветвей воротной вены.

При гепатопортальном склерозе портальная гипертензия, хотя имеет преимущественно перисинусоидальное происхождение, тем не менее значение спленимегалии и фиброза ветвей воротной вены в ее генезе все еще не выяснены. Более того, неясно вызываются ли поражения печени и селезенки независимо друг от друга или изменение одного из этих органов первично, а вовлечение другого вторично [Popper, Kent, 1975]. Не исключено, что поражение селезенки при гепатопортальном склерозе связано с развитием портальной гипертензии и возможно является вторичным. Сочетание печеночного фиброза с портальной гипертензией и спленомегалией описано у людей, лечившихся длительное время неорганическими мышьяковистыми препаратами по поводу псориаза [А.Н. Валенкевич и соа&т., 2000; Buckey et al., 1995], а также у работников, имеющих дело с винилхлоридом [Huet и соавт., 1975]. Tokushige et all (1996), сравнивая клинические и морфологические проявления идиопатической портальной гипертензии, описанной в Индии и нецирротиче-ской портальной гипертензии, описанной в Японии, пришли к выводу о том, что оба заболевания имеют аналогичное клинико-морфологическое течение и представляют собой варианты гепатопортального склероза.

Связь наблюдаемых при гепатопортальном склерозе. изменении в разветвлениях воротной вены с портальной’гипертензией еще не установлена. Неизвестно, являются ли эти изменения по отношению к портальной гипертензии первичными или вторичными. Механизм развития портальной гипертензии также остается неясным.

Х.Х. Мансуровым и соавт. (1981) была разработана экспериментальная модель портальной гипертензии, которая в определенной степени проливает свет на понимание морфогенеза гепатопортального склероза. Ими было показано, что уже однократное введение вистарина (склерозирующего препарата) во внутрипеченочное русло воротной вены вызывает развитие портальной гипертензии. Гистологическое исследование ткани печени выявило картину выраженного эндофлебита внутрипеченочных ветвей воротной вены со стазом крови в синусоидах, а в паренхиме обнаруживались очаги ишемических некрозов. Через месяц в печени были выявлены признаки флебосклероза ветвей воротной вены и умеренно выраженный фиброз портальных трактов. При двукратном введении вистарина одним и тем же животным и динамическом наблюдении за ними в течение года авторы установили важную роль флебосклероза внутрипеченочных ветвей воротной вены и перисинусоидального фиброза в генезе портальной гипертензии со спленомегалией еще при отсутствии цирроза печени. На основании анализа наших наблюдений и сопоставления их с экспериментальными данными можно предположить, что в генезе > портальной гипертензии при гепатопортальном склерозе определенную роль играет флебосклероз внутрипеченочных ветвей воротной вены.

Этиология гепатопортального склероза пока остается неизвестной. Однако в ряде клинических работ указывается на связь между этой патологией и хронической интоксикацией различными ядами [Huet et all., 1975; Cordean et all., 1990], а также инфекционными (туберкулез) и паразитарными (опистор-хоз) заболеваниями.

Интересные результаты получены нами при клинико-функциональном и морфологическом исследовании врожденного фиброза печени. Этот вариант фиброза является наследственным заболеванием печени и встречается довольно редко. В литературе приводится описание около 200 случаев этой патологии [Auvert, Farge, 1963; Caroli, Coreos, 1964; Murray-Ltyon et all, 1973; Witzleben and Sharp, 1982; Pirson et all. 1996; Н. И Раджабова, 2000]. В нашей работе анализируются клинико-функциональные и морфологические данные 16 наблюдений врожденного фиброза Установлено, что врожденный фиброз печени имеет несколько вариантов клинико-морфологического течения: пор-тально-гипертензионный, холангиолитический, смешанный и латентный. Наиболее часто встречается портально-гипертензионный вариант заболевания, который проявляется еще в детском возрасте пищеводно-желудочным либо кишечным кровотечением. Характерными клиническими проявлениями этой формы врожденного фиброза наряду с кровотечениями, которые не сопровождаются печеночной недостаточностью, являются увеличенная каменистой плотности печень, на поверхности которой лапароскопически обнаруживаются звездчатые рубцы, спленомегалия нередко с признаками гиперспле-низма, варикозные расширения вен пищевода и желудка, повышение активности щелочной фосфатазы и 5-нуклеотидазы, а также поражение почек типа тубулярной эктазии или нефрофтизиса [Pirson et all. 1995].

Диагностика фиброза печени главным образом основывается на результатах изучения хирургической биопсии печени, которая была выполнена у 5 наших пациентов, оперированных по поводу прогрессирующего гиперспленизма. При изучении хирургической биопсии обращает на себя внимание мощное развитие грубой гиалинизированной фиброзной ткани в портальных трактах. Среди фиброзных тяжей наблюдается выраженная пролиферация мелких хорошо сформировавшихся желчных протоков. Фиброзная ткань бедна клеточными элементами, лишь изредка встречаются единичные фибробла-сты и фиброциты. Граница между паренхимой и фиброзными тяжами четкая и последние не нарушают дольковую архитектонику печени. Балочное строение органа также остается интактным. Гепатоциты практически мономорфны и содержат достаточно большое количество гликогена и РНК. Диагностика. врождещюгр фиброзу, на. основании изучения пучкцион-ной биопсии печени представляет большие трудности/Однако наличие соответствующих клинико-функциональных признаков болезни способствует целенаправленному исследованию материала пункционной биопсии, что дает возможность в определенной степени подтвердить диагноз. В 6-ти наблюдениях портально-гипертензионного варианта болезни была исследована пунк-ционная биопсия, которая состояла из фрагментов неизмененных печеночных долек и широких гиалинизированных фиброзных тяжей, среди которых встречались пролифирирующие мелкие желчные протоки. Таким образом, наличие косвенных морфологических признаков врожденного фиброза печени в совокупности с клиническими проявлениями болезни способствует правильной ее идентификации.

У 6 больных был установлен холангиолитический вариант (болезнь Ка-роли) врожденного фиброза печени, который по сравнению с портально-гипертензионной формой встречается гораздо реже. Диагностика холангиоли-тического варианта основывалась на данных чрескожной транспеченочной холангиографии, которая показала резкое расширение внутрипеченочных желчных протоков, сообщающихся с общим желчным протоком. Мелкие внутрипеченочные желчные протоки отсутствовали, а билиарное дерево было как бы обрублено. В расширенных желчных протоках у больных холангиолитической формой некоторые авторы [Tsuchida е1 а1. 1995] наблюдали образование конкрементов.

Таким образом, врожденный фиброз печени является довольно редкой наследственной формой фиброза, который проявляется еще в детском и юношеском возрасте и имеет характерные клинические проявления в зависимости от варианта болезни.

На основании анализа результатов клинико-функционального и морфологического исследования биоптатов печени 166 больных хроническими гепатитами и циррозами печени алкогольной и вирусной этиологии, а также современной литературы получен. ряд новых сведений относительно клиники, морфологии и морфогенеза алкогольного перивенулярного и перицеллюляр-ного фиброза.

В частности установлено, что при алкогольных поражениях печени уже в стадии стеатоза наблюдается усиление коллагеногенеза, которое проявляется увеличением содержания пролина, оксипролина и активности у-глютамилтрансферазы в сыворотке крови, а в ткани печени происходит утолщение аргирофильного каркаса органа и накопление нейтральных и кислых гликозамингликанов по ходу синусоидов, вокруг центральных вен и в портальных трактах.

При стеатозе отмечается умеренное нарушение печеночного кровотока, которое уже через 10−15 дней после абстиненции нормализуется. Подобное преходящее изменение печеночной гемодинамики связано с наличием жировой инфильтрации, которая при абстиненции подвергается обратному развитию.

При продолжающейся алкогольной интоксикации у больных развивается перивенулярный и перицеллюлярный фиброз печени, который проявляется увеличением размеров печени, ее уплотнением. В этой стадии в отличие от стеатоза выявляется умеренно выраженная гипербилирубинемия и повышение активности аланинаминотрансферазы. Одновременно у этих пациентов наблюдается достоверное повышение содержания пролина и оксипролина и активности у-глютамилтрансферазы в сыворотке крови, развивается более высокое и стабильное по сравнению со стеатозом повышение внутрипеченочного давления и достоверное снижение фракционного печеночного кровотока. Причем, при повторном исследовании через месяц ни в одном наблюдении, эти показатели не достигают контрольной величины. У 5 больных с картиной хронического центролобулярного склероза был установлен синдром портальной гипертензии, который проявлялся спленомегалией, варикозным расширением вен пищевода 2 и 3 степени, асцитом и повышением внутрипеченочного и внутриселезеночного давления. У этих больных наблюдались также наибо «• •• «• • • лее низкие цифры фракционного. печеночного кровотока. .

Нарушение печеночной гемодинамики и развитие портальной гипертензии у больных с перивенулярным и перицеллюлярным фиброзом имеют синусоидальный и постсинусоидальный генез и связаны с разрастанием фиброзной ткани вокруг центральных вен и по ходу синусоидов. В пунктатах печени больных алкогольным перивенулярным и перицеллюлярным фиброзом обнаруживалось усиленное разрастание соединительной ткани вокруг центральных вен печеночной дольки. Фиброзные тяжи, располагавшиеся в адвентици-альном слое центральных вен, распространялись в паренхиму и создавали картину сетевидного фиброза в центролобулярной зоне печеночной дольки. Нередко за счет резкого утолщения стенок центральных вен их просвет значительно суживался, а иногда был полностью блокирован.

Перицеллюлярный фиброз проявлялся наличием нежных соединительно-тканных волокон по ходу синусоидов и между гепатоцитами.

Аргирофильные волокна в этих участках были резко утолщены и имели лиловый цвет. В паренхиме печени больных обнаруживались различная степень жировой и гидропической дистрофии печеночных клеток, очаги ишеми-ческих некрозов, липофусциноз и гемосидероз. Вокруг центральных вен и по ходу синусоидов отмечалось накопление гликозамингликанов. Электронно-микроскопически выявлено увеличение количества коллагеновых фибрилл как в пространствах Диссе, так и в межгепатоцитных щелях. В биоптатах печени 5 больных с синдромом портальной гипертензии констатирован обширный фиброз центролобулярных зон печеночных долек. Фиброзные тяжи распространялись в центропортальном направлении. Хотя в паренхиме выявлялись очаги ишемических некрозов и гидропическая дистрофия гепатоцитов, однако отсутствовали тельца Мэллори и полинуклеарная инфильтрация — характерные признаки алкогольного гепатита.

Алкогольный перивенулярный и перицеллюлярный фиброз нередко требует дифференциации от остаточных явлений после перенесенного острого алкогольного гепатита. В подобных ситуациях наряду с данными анамнеза и «клинико-функциональных показателей, важное значение имеет морфологическое исследование биоптатов печени. У больных с остаточными явлениями после перенесенного острого алкогольного гепатита наряду с мелкими очагами некроза выявляются «лапчатые» фиброзы, которые нехарактерны для алкогольного перивенулярного и перицеллюлярного фиброза.

На основании отдаленных наблюдений в течение 5 лет за 5 больными хроническим центролобулярным склерозом с синдромом портальной гипертензии установлено, что даже в условиях полной абстиненции у 3 пациентов развился микронодулярный цирроз, а у двух наступил латентный исход в результате профузного пищеводно-желудочного кровотечения.

Существует мнение, что в генезе хронического гиалинового склероза, описанного еще в 1963 году [Edmonson et all, 1963], ведущую роль играет цен-тролобулярное отложение алкогольного гиалина с последующей его организацией. Полученные нами данные позволяют предположить еще один из важнейших путей развития этого процесса. Нам представляется, что хронический центролобулярный склероз нередко является крайней стадией перивенулярного фиброза, который не всегда связан с эпизодами острого алкогольного гепатита, и играет немаловажную роль в развитии портальной гипертензии и про-грессировании процесса в цирроз печени. Еще в 1977 г. Van Waes и Popper, изучая биоптаты печени при различных вариантах этанолового поражения органа, показали высокую частоту перивенулярного фиброза печени. Эти кли.

-> * >"u" ул, нические наблюдения были подтверждены и в экспериментах на бабуинах, получавших алкогольсодержащую диету [Popper, Lieber, 1982]. Было отмечено, «то при длительной даче подобной диеты развивается стеатоз с последующим отложением коллагена вокруг центральных вен. В последующем происходит прогрессировала фиброза с развитием микронодулярного цирроза при отсутствии некротических и воспалительных изменений в печени. Об этом свидетельствуют также наши исследования по изучению содержания пролина и оксипролина в сыворотке крови. Даже при отсутствии некроза и воспалительной реакции в ткани печени больных стеатозом, перивенулярным и перицеллюлярным фибррзо^ наблюдается. повышение содержания этих аминокислот в сыворотке крови, свидетельствующее об усилении коллагено-генеза.

Ряд авторов [Takada et al., 1982] установили, что в Японии наиболее часто развивается алкогольный фиброз, который играет важную роль в генезе этанолового цирроза печени. Наши результаты и данные литературы показывают, что в прогрессировании перивенулярного и перицеллюлярного фиброза, наряду с непосредственным влиянием этанола на фибриллогенез, определенную роль играют гипоксические некрозы гепатоцитов центролобулярных и интермедиарных зон печеночной дольки, которые проявляются повышением активности ферментов переаминирования в периферической крови.

Портальная гипертензия, которая развивается при перивенулярном и перицеллюлярном фиброзе, несмотря на отсутствие цирроза, имеет смешанный характер. Окклюзия центральных вен является причиной постсинусоид-ного, а перицеллюлярный фиброз — синусоидного компонента портальной ги-пертензии.

Мы считаем, что при изучении алкогольных поражений печени следует выделить особую форму — перивенулярный и перицеллюлярный фиброз, которая имеет характерные клинико-функциональные и морфологические проявления и играет определенную роль в развитии цирроза через хронический центролобулярный склероз, минуя стадию гепатита. Анализ результатов наших исследований, а также данные литературы позволили нам выделить три возможных пути развития алкогольного цирроза печени:

1) через стадию алкогольного перивенулярного и перицеллюлярного фиброза;

2) через повторные атаки алкогольного гепатита;

3) через хронический гепатит с последующим включением иммунных механизмов.

Весьма важные в теоретическом отношении данные получены при изучении роли клеток Ито в развитии алкогольного фиброза печени.

Прежде всего установлено, что для выявления клеток Ито — липоцитов необходимо фиксировать биоптат печени в 70° спирте и криостатные срезы следует окрашивать Суданом III или Суданом черным Эти клетки преимущественно локализуются в периэндотелиальном пространстве и имеют веретенообразную форму, вытянутое ядро, единичные мелкие капли жира в цитоплазме.

Нами показано, что в стадии стеатоза увеличивается количество липоцитов, в цитоплазме которых флюоресцентным методом выявляется большое количество витамина А.

При изучении на ультраструктурном уровне выявлено, что липоциты имеют большие ядра с нерозными контурами и неравномерным распределением хроматина, цитоплазма их узкая, содержит небольшое количество гранулярного ретикулума и единичные жировые вакуоли Липоциты имеют длинные отростки, которые простираются по ходу эндотелиальной выстилки, либо проникают в межгепатоцитные щели.

В стадии алкогольного перивенулярного и перицеллюлярного фиброза происходит уменьшение количества липоцитов и увеличение числа типичных фибробластов. В цитоплазме липоцитов уменьшается количество жировых включений и витамина А, и одновременно увеличивается число мембран гранулярного эндоплазматического ретикулума. Нередко в цитоплазме липоцитов и фибробластов обнаруживалось скопление множества микронитей, которые характерны для миофибробластов. Вокруг липоцитов, фибробластов и мнофибробластов отмечалось значительное отложение коллагеновых и ретикулиновых волокон. Последние выявлялись как в пространствах Диссе, так и межгепатоцитных щелях.

Исходя из важного значения клеток ИТО в фибриллогенезе при алкогольных поражениях печени, необходимо обсудить следующие вопросы:

1) какова роль витамина, А в коллагеногенезе;

2) какие факторы стимулируют фибриллообразовательную функцию липоцитов при отсутствии некроза и воспаления в печени?

• • • .

Результаты нащих исследований и анализ данных литературы [iCnooK et. all., 1982; Ballardini et all., 1983] позволяют предположить следующий возможный механизм участия витамина, А в коллагеногенезе. Липоциты в ин-тактной печени депонируют витамин, А и тем самым предохраняют печеночные клетки от токсического воздействия его полярных метаболитов типа 4-гидроксиретиновой кислоты [Leo et all., 1983; Zon et all., 1998]. В начальных стадиях этанолового поражения печени липоциты размножаются и активно накапливают витамин А, который в дальнейшем способствует трансформации их в фибробласты, синтезирующие коллагеновые фибриллы.

Факторы, стимулирующие пролиферацию и образование коллагена ли-поцитами при отсутствии некроза печеночных клеток, еще не установлены. В литературе [Zofia and Jolanta, 1976] имеется указание, что при хроническом алкоголизме развивается вторичный дефицит магния, который вызывает активацию липоцитов с последующим их размножением и превращением в фибробласты. Наряду с этим механизмом определенную роль в стимуляции липоцитов играют основные метаболиты самого этанола — ацетальдегид и лактат. Оказалось, что под влиянием ацетальдегида и лактата в культуре липофибробластов происходит образование коллагена, в то время как этанол не обладает подобным действием [Leo et all., 1982].

В последние годы появился ряд сообщений [Nakano et all., 1982; Ballardini et all., 1983], согласно которым в генезе алкогольного фиброза наряду с клетками Ито, важную роль играют миофибробласты. Эти клетки описаны при циррозе и характеризуются наличием большого количества микронитей в их цитоплазме. Существует предположение, что миофибробласты в интерме-диарной зоне дольки отсутствуют и в основном локализуются вокруг центральных вен. На этом основании было сделано заключение, что фиброз вокруг центральных вен осуществляется миофибробластами, а в интермедиар-ной зоне — клетками Ито.

Наши электронно-микроскопические данные показывают, что между клетками Ито и Типичными фибробластами существуют переходные формы, которые по ультраструктурным признакам напоминают миофибробласты. Следовательно, клетки Ито, миофибробласты и типичные фиброобласты, видимо, имеют единое происхождение и их ультраструктурное различие связано с коллагенообразовательной функцией.

Таким образом, в генезе алкогольного перивенулярного и перицеллю-лярного фиброза важную роль играют клетки Ито, которые под влиянием этанола и его метаболитов трансформируются в фибробласты.

Сравнительное исследование метаболизма коллагена при хронических гепатитах и циррозах печени алкогольной и вирусной этиологии позволило получить ряд новых сведений о характере коллагеногенеза при этих двух основных этиологических формах заболеваний печени.

Проведенные нами исследования показали, что при хронических поражениях печени происходит активный метаболизм коллагена в органе.

Наиболее повышенный синтез коллагена наблюдается при ХАГ, о чем свидетельствует увеличение в крови «депо» пролина и основного компонента коллагенового комплекса — аминокислоты оксипролина, а также усиление во-локнообразования. Избыточное образование коллагеновых волокон наблюдается в нескольких участках печени: портальные тракты, очаги некроза, вокруг пролиферирующих желчных протоков. Однако, при поражениях печени алкогольной этиологии, особенно при активации патологического процесса в органе, по ходу синусоидов, межгепатоцитных пространствах, появляются волокна молодого коллагена, легко расщепляемого коллагеназой, т. е. коллагена Ш типа.

Сопоставление скорости коллагенообразования в печени при хроническом активном гепатите вирусного и алкогольного генеза показывает более высокий уровень синтеза коллагена в печени при последнем (самое большое «депо» пролина, значительное увеличение в сыворотке крови ОП, а в ткани гликозамингликанов и молодого коллагена III типа). Это, очевидно, можно объяснить тем, что при алкогольных поражениях синтез коллагена усиливается не только в результате гепатотоксичности этанола и продуктов его расщепления, вызывающих некроз гепатоцитов и воспаление, но и вследствие непосредственного влияния его на метаболизм пролина в ткани печени, путем стимулирования активности фибробластов и пролингидроксилазы [McGee, 1975] Более низкое содержание в моче оксипролина, являющегося показателем распада коллагена в печени, повышенный фибриллогенез с отложением избыточной фиброзной ткани указывает на снижение катаболизма коллагена в органе больных хроническим активным гепатитом вирусной миологии. Отсюда становится понятным более быстрый рост соединительно* ткани в печени при вирусных поражениях по сравнению с алкогольными, хотя синтез коллагена в печени при последних значительно выше.

При ХПГ отмечен умеренно выраженный синтез коллагена преимущественно в портальных трактах, однако одновременно идет, вероятно, и выраженный его катаболизм, поскольку в ткани печени не происходит отложения избыточных количеств зрелого коллагена (в паренхиме печени лишь местами формируются волокнистые фибриллы зрелого коллагена). При этой форме патологии печени создается, по-видимому, определенное равновесие между синтезом и распадом коллагена, зависящее от многих факторов и определяющее клиническое течение ХПГ (не прогрессирующее годами течение заболевания и нередко благоприятный исход его) Д С. Саркисов (1976), Б.Д. Дамя-нов (1971) считают, что такое равновесие может поддерживаться за счет определенного взаимоотношения паренхимы и стромы печени, либо за счет повышенного функционирования гомеои морфогенетических механизмов. Аналогичная картина наблюдается также при неактивном циррозе печени.

Синтез коллагена при активном циррозе остается достаточно высоким, но он заметно снижен по сравнению с ХАГ. В печени больных циррозом, даже при активации патологического процесса, основную массу фиброзной ткани составляют склерозированные прослойки, содержащие коллаген I типа, со скудной клеточной инфильтрацией. Молодой коллаген выявляется лишь в пе-рипортальных зонах, очагах некрозов, вокруг пролиферирующих желчных протоков. Происходит изменение соотношения коллагена I и III типа в пользу первого [Ко]1апс1,1979].

При алкогольном циррозе печени синтез коллагена выше, чем при вирусном. Большое количество «молодого коллагена» и гликозамингликанов выявляется не только в перипортальных зонах и очагах некрозов, но и в больших количествах по ходу синусоидов и перицеллюлярно. Поэтому перицел-люлярный фиброз рассматривается как один из характерных признаков алкогольного цирроза.