Состояние общей и местной иммунной защиты и оценка эффективности иммунокоррекции при пневмонии и хронической обструктивной болезни легких у мужчин

Актуальность исследования:

Заболевания органов дыхания представляют собой серьезную проблему здравоохранения, поскольку их удельный вес значительно увеличился за последние годы. Данной ситуации способствует ряд факторов: с одной стороны это — загрязнение окружающей среды, нарушение правил утилизации промышленных отходов, лесные и торфяные пожары, и как следствие, появление большего числа ирритантов, рост табакокурения, алкоголизма, ухудшение социального положения и снижение жизненного уровня населения, непрекращающийся поток беженцев и переселенцев [166]. С другой стороны: появление новых патогенов, нерациональное повсеместное использование антибиотиков, рост числа вторичных иммунодефицитных состояний также способствуют увеличению заболеваний органов дыхания [59,60,148,166]. Пневмония остается актуальной проблемой в клинике внутренних болезней. В России среднестатистический показатель заболеваемости составляет 10−15% [164,165]. В последние годы в нашей стране отмечается устойчивая тенденция увеличения смертности от пневмонии [64,132,164,165]. Хроническая об-структивная болезнь легких (ХОБЛ) занимает 1 место (55%) в структуре распространенности болезней органов дыхания, существенно опережая пневмонию (14%) [4,166]. По официальным данным Министерства Здравоохранения и социального развития РФ в стране зарегистрировано 2,4 млн. больных ХОБЛ. В то же время, по результатам подсчетов с использованием эпидемиологических маркеров гипотетически свыше 11 миллионов человек страдают ХОБЛ [4]. Смертность от этого заболевания постоянно растет, и по прогнозам Всемирной организации Здравоохранения к 2020 году ХОБЛ будет занимать 5 место (в 1992 году- 12-ое) среди всех причин смертности. Ожидается, что рост распространенности курения в мире продолжится, в результате чего к 2030 году смертность от ХОБЛ удвоится [167,179].

В последнее время изменилось классическое течение и этиология заболеваний органов дыхания, особую обеспокоенность у медиков всего мира вызывает пневмококк или S. pneumoniae. Проблема пневмококковой инфекции актуальна на сегодня настолько, что в некоторых странах Европы созданы центры по изучению и контролю над пневмококковой инфекцией, расшифрован геном пневмококка, созданы эффективные вакцины для специфической иммунопрофилактики, ряд вакцин в данный момент находится на стадии клинических испытаний [226]. Такое пристальное внимание к пневмококку связано с рядом факторов. Во-первых, пневмококк — лидирующий этиологический агент внебольничных пневмоний, по данным ряда авторов его доля составляет 35%-76% [20,25,33,37,41,82,116,133,135,169,221]. Во-вторых, при инвазивной пневмококковой инфекции возможно развитие сепсиса, артрита, эндокардита [116,212]. В-третьих, во всем мире наблюдается рост угрожающего числа антибиотикорезистентных штаммов пневмококка. Впервые антибиотикорезистентные пневмококки были выделены в Италии и быстро распространились по всему миру. По данным международного исследования «Alexander Project 1992;93», посвященного изучению антибиотикорезистентных штаммов S. pneumoniae, рост их числа составляет от 2,5% до 11,3% [198]. Распространенность пенициллинрезистентных пневмококков (ПРП) в мире варьирует от 0 до 56% [169,198,219]. В России пенициллиноре-зистентность S. pneumoniae по данным многоцентрового исследования Пе-ГАС-1, в 1999;2000 гг. составила 9% и было выявлено 3 штамма с МПК (минимальная подавляющая концентрация) 4,0 мкг/мл [74]. Для многих регионов мира весьма актуальна растущая резистентность S. pneumoniae к макролидам [198]. Описаны случаи неэффективности макролидных антибиотиков при ВП, ассоциированной с резистентными штаммами S. pneumoniae (МПК для эритромицина >8 мкг/мл) [219]. При этом в большинстве из них отмечалась пневмококковая бактериемия. В России устойчивость S. pneumoniae к макролидам невысока — 6−7% [74, 162]. В то же время существенна резистентность S. pneumoniae к тетрациклину и ко-тримоксазолу -27% и 33% соответственно [162]. В-четвертых, пневмококковой инфекции подвержены не только иммунокомпрометированные лица, но и люди с нормально функционирующей иммунной системой, на что делают акцент многие авторы [20,50,169,190,238].

Нами были проанализированы данные бактериологических исследований мокроты в Амурской областной больницы за 2001 год. В результате проведенного анализа сделаны выводы о превалирующей роли пневмококка при заболеваниях органов дыхания. За период 2001 года обследованы 1684 больных, из них 1526 — лица с заболеваниями органов дыхания, находящиеся на лечении в пульмонологическом и торакальном отделениях и 158 больных из различных отделений, предъявляющих жалобы со стороны бронхолегоч-ной системы. При бактериологическом исследовании у лиц с патологией органов дыхания пневмококк выявлен в 91,3% (1394 больных), в микробной ассоциации с непатогенными нейссериями в 56,8% (792) и в ассоциации с другими возбудителями в 43,2% случаях (602 больных). Пневмококк не обнаружен всего в 8,6% случаях. В других отделениях также зарегистрирована ведущая роль пневмококка, он обнаружен у 75 (47,5%) из 158 больных, у 39 (24,7%) он выявлен в ассоциации с другими возбудителями и в 14 (8,8%) случаях не обнаружен.

Вследствие высокой распространенности и недостаточно эффективных методов лечения как ХОБЛ, так и внебольничная пневмония, приводят к снижению качества жизни, наносят экономический ущерб обществу, так как, в основном, страдает трудоспособное население, повсеместно наблюдается рост хронических заболеваний, инвалидизации и смертности больных [4,37, 39,44,55,64,82,112,161,168,178,181,208]. Поэтому мы считаем целесообразным углубленное изучение иммунных механизмов патогенеза пневмококковой инфекции, использование иммуноориентированной терапии в комплексном лечении больных, а также изучение клинико-иммунологической эффективности специфической вакцинации против пневмококковой инфекции с мониторингом уровня антител и оценкой иммунного статуса. Цель работы: Охарактеризовать особенности местной и общей иммунной защиты и расширить представление о механизмах иммунокорригирующего действия препарата ликопид и вакцины «Пневмо 23» при пневмониях и ХОБЛ у мужчин. Задачи исследования:

1. Исследовать фенотип лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD19), гуморальные факторы (сывороточные иммуноглобулины — Ig М, G, А, Е, уровень ЦИК и комплемента) и показатели фагоцитоза у мужчин с ХОБЛ, у которых в период обострения выделен пневмококк.

2. Исследовать фенотип лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD19), гуморальные факторы (сывороточные иммуноглобулины — Ig М, G, A, Е, уровень ЦРЖ и комплемента) и показатели фагоцитоза у мужчин с внебольничной пневмонией, вызванных S. pneumoniae.

3. Оценить содержание цитокинов ИЛ-4, ФНО-а в бронхоальвеолярной жидкости (БАЛЖ) и в сыворотке крови обследованных.

4. Изучить напряженность специфического гуморального иммунитета к исследуемым серовариантам пневмококка у обследованных.

5. Исследовать иммунологическую эффективность применения ликопида в комплексном лечении больных с обострением ХОБЛ и внебольничной пневмонией пневмококковой этиологии.

6. Оценить клинико-иммунологическую эффективность вакцинации поликомпонентной вакциной «Пневмо 23» после перенесенной пневмонии и в период ремиссии ХОБЛ.

Научная новизна исследований:

Впервые дан анализ уровня цитокинов в зависимости от показателей иммунного статуса, бактериальной нагрузки и уровня клеток периферической крови больных, что наглядно характеризует цитокинопосредованные реакции при ВП и ХОБЛ. Впервые показано, что при заболеваниях легких ФНО-а активирует фагоцитарную активность, при этом при ХОБЛ увеличивается только удельный вес фагоцитирующих нейтрофилов, тогда как при пневмонии происходит активация и количественных, и качественных показателей фагоцитоза.

Впервые проведена комплексная оценка эффективности вакцинации с мониторингом уровня специфических антител к S. pneumoniae и показателей иммунного статуса у пациентов, вакцинированных после перенесенной пневмонии. При мониторинге уровня антител установлено отсроченное формирование специфического иммунного ответа в группе больных после перенесенной ВП. Установлено неспецифическое иммуномодулирующее действие вакцины «Пневмо 23» при внебольничной пневмонии и у пациентов с ХОБЛ.

Уточнены механизмы иммунокорригирующего действия препарата ликопид в комплексном лечении больных с ХОБЛ и пневмонией пневмококковой этиологии.

Практическая ценность работы:

1. Серологические исследования свидетельствуют о существенной этиологической значимости серовариантов 23 F, 9N в этиологии внебольничной пневмонии и серотипа пневмококка 9N при ХОБЛ.

2. Дана комплексная оценка механизмам иммунного ответа при ВП и ХОБЛ, что позволяет целенаправленно и дифференцированно подходить к выбору иммуноориентированной терапии.

3. Изучено содержание ИЛ-4 и ФНО-а в БАЛЖ больных с ВП и ХОБЛ. Выявлена повышение уровня ФНО-а в БАЛЖ при большей степени воспаления и максимальными количественными показателями пневмококка. Установлены возрастные особенности местной защиты органов дыхания.

4. Обоснована целесообразность включения иммунокорригирующей терапии в традиционную схему лечения больных. Показана иммунологическая эффективность препарата ликопид в дозе 2 мг/сутки в комплексном лечении больных ХОБЛ и ВП,.

5. Подтверждена эффективность проведения вакцинации «Пневмо 23» у больных ХОБЛ в стадию ремиссии с формированием специфического иммунитета через 1 месяц после вакцинации и нарастанием уровня антител через 6 месяцев после вакцинации.

6. Показано, что вакцинация «Пневмо 23» после ВП оказывает неспецифическое иммуномодулирующее действие с максимальным уровнем специфических антител через 6 месяцев после вакцинации.

Материалы по клинико-иммунологической эффективности иммунокор-ригирующего препарата ликопид в терапии больных ХОБЛ и пациентов с ВП, опыт применения поликомпонентной вакцины «Пневмо 23» у этих больных вошли в методические рекомендации: «Клинико-иммунологические аспекты применения иммунокорригирующего препарата — ликопида в комплексной терапии у больных с внебольничной пневмонией и ХОБЛ» и «Клинико-иммунологические аспекты применения поликомпонентной пневмококковой вакцины „Пневмо 23“ у реконвалесцентов внебольничной пневмонии», утвержденные АГМА и департаментом здравоохранения Амурской области (г. Благовещенск, 2004). Данные практические рекомендации внедрены в практическое здравоохранение г. Благовещенска, Амурской, Сахалинской области и Приморского края и учебный процесс ВГМУ, АГМА Апробация материалов диссертации:

Основные результаты работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах международного, российского и регионального уровня: научно-практической конференции «Актуальные проблемы инфекционной патологии на Дальнем Востоке России» (Хабаровск, 2002) — IV и V Российской конференции «Современные проблемы антимикробной терапии» (Москва, 2002, 2003) — V конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002) — II всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004) — международной научной конференции «Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на Севере» (Сургут, 2004) — IX Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием «Дни иммунологии в СанктПетербурге» (СПб, 2005).

Публикации: Основные результаты изложены в 15 публикациях, в том числе в 2 методических рекомендациях и в 1 пособии для врачей. Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 185 листах машинописного текста, состоит из 6 глав, содержит введение, обзор литературы, описание материалов, методов исследования, результаты исследования, выводы, рекомендации для внедрения результатов исследования в медицинскую науку и практику, список использованной литературы, содержащий 254 источника, включая 172 отечественной и 82 зарубежной. Диссертация иллюстрирована 65 таблицами и 11 рисунками.

Выводы:

1.У больных ХОБЛ в стадию обострения установлен дисбаланс в системе клеточного и гуморального иммунитета, характеризующийся дефицитом СОЗ, С04-лимфоцитов, снижением ФЧ и СЭФ, нарастанием уровней иммуноглобулинов классов Ig G и Ig Е, ЦИК по сравнению с группой здоровых доноров. В период ремиссии сохраняется недостаточность CD3- лимфоцитов, увеличение Ig Е. Степень нарушений количественных показателей фагоцитоза более выражена в период обострения болезни.

2. При ВП отмечается уменьшение CD3- клеток за счет депрессии СЕ>4- лимфоцитов, значительное увеличение ЦИК, Ig G и Ig Е на фоне недостаточности комплемента, угнетение количественных показателей фагоцитарной активности нейтрофилов. В период выздоровления сохраняются нарушения клеточной защиты, в гуморальном звене выявлен дефицит Ig, А и высокий уровень Ig Е.

3. У больных ХОБЛ в период обострения увеличен уровень ИЛ-4 и ФНО-а в сыворотке крови. При выраженном воспалении дыхательных путей увеличивается уровень ФНО-а и снижается содержание ИЛ-4 в БАЛЖ. Установлено угнетение местной и системной секреции ФНО-а у больных ХОБЛ при высокой антигенной нагрузке.

4. При ВП уровень ФНО-а в сыворотке крови высокий в течение всей болезни, содержание ИЛ-4 повышается уже в дебюте заболевания, с максимумом в период разгара и снижением к 20−30 дню заболевания. Уровень ФНО-а ж ИЛ-4 в БАЛЖ достоверно отражает степень активности местного воспаления:.

5. Включение в комплексную терапию больных ХОБЛ и ВП иммунокорриги-рующего препарата ликопид способствует коррекции иммунных нарушений, У больных ВП отмечено более выраженное влияние на фагоцитоз, а у больных ХОБЛ — на количество CD4, CD 19- лимфоцитов и уровень Ig М.

6. Показана высокая клинико-иммунологическая эффективность вакцинации у больных ХОБЛ в стадию ремиссии и после перенесенной пневмонииВыявлено неспецифическое иммуномодулирующее действие вакцины на показатели иммунного статуса с равнозначным действием на клетки (повышение CD3 и CD 19- лимфоцитов) в обеих группах, однако с более выраженными изменениями в уровне иммуноглобулинов у больных ХОБЛ (повышение Ig, А и Ig М). В то же время наблюдалось снижение уровня Ig Е после вакцинации в обеих группах.

7. У провакцинированного контингента выявлен достоверный прирост содержания специфических антител Ig G против комплекса полисахаридов, входящих в состав вакцины и отдельных серотипов S. pneumoniae, что является доказательством формирования специфического поствакцинального иммунитета.

Рекомендации для внедрения результатов исследования в медицинскую науку и практику.

1. Учитывая выраженные изменения в иммунном статусе пациентов с ХОБЛ и ВП, рекомендовано иммунологическое обследование больных для диффе-ринцированного подхода к иммунокоррекции.

2. Необходимо использование в практической медицине тестов определения цитокинов в сыворотке крови у больных ХОБЛ и ВП, так как выявленная гиперцитокинемия, взаимосвязанная с клинико-иммунологической картиной и бактериальной нагрузкой у этих больных отражает степень иммунных нарушений и способствует прогнозированию заболевания.

3. Анализ уровня ФНО-а и ИЛ-4 в БАЛЖ больных позволяет рекомендовать использование этих маркеров в качестве дополнительных диагностических критериев в оценке состояния местных факторов защиты у больных ХОБЛ и ВП.

4. Применение ликопида в дозе 2 мг/сутки у больных с нарушениями в им-мунограмме позитивно влияют на показатели иммунного статуса со значительным собственным эффектом иммуномодулятора и определяют возможность использования его в комплексной терапии больных с ХОБЛ и ВП.

5. Доказана клинико-иммунологическая эффективность проведения однократной специфической иммунопрофилактики вакциной «Пневмо 23» (Авен-тис Пастер, Франция) у больных ХОБЛ в период ремиссии и у пациентов после перенесенной ВП. Это позволяет рекомендовать применение данной вакцины в дозе 0,5 мл в/м однократно для предупреждения обострений ХОБЛ, бактериальных осложнений и рецидивов ВП.

6. Рекомендовать внедрение методических рекомендаций «Клинико-иммунологические аспекты применения иммунокорригирующего препарата — ликопида в комплексной терапии у больных с внебольничной пневмонией и ХОБЛ» и «Клинико-иммунологические аспекты применения поликомпонентной пневмококковой вакцины „Пневмо 23“ у реконвалесцентов внебольничной пневмонии» в клиническую практику врачей аллергологов-иммунологов, пульмонологов, инфекционистов.

Заключение

.

В настоящее время, по данным мультицентровых эпидемиологических исследований, патология дыхательного тракта занимает третье место, немного уступая сердечно-сосудистым и онкологическим заболеваниям. В Приморском крае и в Амурской области отмечается рост числа бронхолегочных воспалительных заболеваний. Данной ситуации способствуют в равной мере экологические и социальные факторы. В последнее время зарегистрировано большее количество лесных и торфяных пожаров, нарушений правил утилизации промышленных отходов, воздействия вредных факторов производства и, как следствие, появление большего количества ирритантов. С другой стороны мы видим повсеместный рост алкоголизма и табакокурения, отсутствие понимания смысла здорового образа жизни, ухудшение социального положения населения, особенно в сельской местности, несвоевременное обращение больных за специализированной медицинской помощью, а в группах диспансерного наблюдения — повсеместный отказ от визита в амбулаторные учреждения. Все это способствует росту числа хронических заболеваний, инвалидизации, смертности и увеличению числа дней с временной утратой трудоспособности. Наши данные согласуются с проведенными эпидемиологическими исследованиями в Амурской области [82].

Согласно современным представлениям, действующий экзогенный фактор любой природы (химический, физический, биологический, социальный), нарушая относительное постоянство внутренней среды, вызывает дестабилизацию устойчивости физиологических реакций организма, что проявляется определенными функциональными нарушениями на разных уровнях. Интенсивность изменения среды обитания человека опережает его адапто-генные возможности. Поэтому главными характеристиками современной бронхолегочной патологии являются рост рецидивирующих и хронических заболеваний, частое развитие бронхообструктивного синдрома. Важное значение имеет тот факт, что более полов! шы неблагоприятных факторов внешней среды проникает в организм через органы дыхания, в которых в процессе эволюции сформировались два наиболее важных компонента: один обеспечивает поступление воздуха и газообмен, другой — защитные и иммунные функции [39]. Мы согласны с рядом исследователей, которые считают, что основным фактором в развитии острого или в обострении хронического воспаления является снижение иммунологической реактивности макроорганизма [27,28,50,60,93]. Нельзя не согласиться с утверждением ряда авторов о значении количества микроорганизмов — степени бактериальной нагрузки в обострении ХОБЛ или возникновении внебольничной пневмонии [42,108,199]. Инфицирование макроорганизма, как известно, происходит при снижении местной системы защиты, а элиминация патогена происходит с вовлечением механизмов как локальной, так и общей иммунной защиты. Этиологический агент, превалирующий и при внебольничной пневмонии, и при ХОБЛ — S. pneumoniae, интересен, прежде всего, тем, что вызывает заболевание не только у иммунокомпрометированных лиц, но и у людей с нормально функционирующей иммунной системой.

Исследуя иммунный ответ при ХОБЛ и внебольничной пневмонии пневмококковой этиологии, мы оценили клеточные, гуморальные факторы, показатели фагоцитоза и уровень цитокинов — ИЛ-4 и ФНО-а. Анализ местной защиты проведен путем исследования клеточного состава БАЛЖ и уровня цитокинов. Для своего исследования мы выбрали два пути иммуноориен-тированного воздействия для коррекции иммуно-цитокинового дисбаланса: иммунотерапию в комплексном лечении больных с целью сокращения сроков клинического и лабораторного выздоровления и иммунопрофилактику как самостоятельную единицу воздействия в стадию ремиссии ХОБЛ и после перенесенной пневмонии с целью предупреждения рецидивов, хронизации и осложнений.

При анализе клеточного состава лимфоцитов установлены выраженные иммунопатологические изменения, в равной степени и при острой и при хронической патологии. Так, в двух исследуемых группах мы определили снижение общей популяции Т-лимфоцитов за счет депрессии CD4 клеток. Наши данные согласуются с исследованиями ряда авторов. Так, А. В. Караулов,.

A.М.Земсков в своих работах (2000) отмечают снижение общей популяции Т-лимфоцитов за счет снижения, в основном, хелперных клеток при пневмонии и хроническом бронхите [47]. Напротив, о повышении CD4 лимфоцитов при обструктивных формах бронхита в противовес снижению при простом бронхите упоминают в своих работах Н. Ю. Соловьева, Ю. А. Сенникова с со-авт.(2003) [138]. Мы согласны с рядом исследователей [50,132,137,138] и наши данные соответствуют тому, что даже в стадию ремиссии хронического воспалительного процесса в бронхах и при затихании острого воспаления — в стадию реконвалесценции пневмонии сохраняются патологические изменения в клеточном звене. Нами выявлено снижение относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов за счет одновременной депрессии CD4 и CD8 клеток у больных ХОБЛ в стадию ремиссии и у больных внебольничной пневмонией в стадию реконвалесценции. 'Многие исследователи указывают на дискордантный характер изменений Ти Влимфоцитов при хроническом бронхите: при снижении Тлимфоцитов отмечается нормальное или повышенное количество Влимфоцитов. Е. Ф. Чернушенко (1991), Л. М. Шмутер (1993) указывают на дисфункцию Ти Всистем при бронхоспастическом синдроме. Мы также можем сказать о дисфункции Ти Влимфоцитов и при ХОБЛ, и при внебольничной пневмонии: при снижении Тлимфоцитов мы не зафиксировали достоверного изменения уровня Влимфоцитов.

Анализ показателей клеток у больных разных возрастных групп выявил снижение числа В и Тлимфоцитов прямо пропорционально возрасту пациентов: у пожилого контингента определены самые низкие значения CD3, CD4, CD8, CD19 клеток. Некоторые исследователи — А. В. Караулов, A.M. и.

B.М. Земсковы (1996) отмечают инволютивные процессы в Т — системе, однако указывают на повышение числа В — лимфоцитов у стариков. Наши данные согласуются с исследованиями С. В. Яковлева (1991), Л. В. Лусс, Ю. А. Мастернак (2003), A.M. Борисовой (2002) и др.

Тяжесть патологического процесса во многом определяет характер иммунных нарушений, и должна прослеживаться закономерность изменений в количестве клеток в зависимости от тяжести воспалительного процесса в бронхолегочной системе, на что указывали в своих работах исследователи: А. Г. Чучалин (1991), А. В. Караулов (2002), говоря о более выраженном угнетении Т — и Влимфоцитов соразмерно нарастанию тяжести течения заболевания. Мы получили неоднозначные результаты у пациентов с ХОБЛ и внебольничной пневмонией. У первых мы зафиксировали повышение относительных и абсолютных значений CD8 лимфоцитов, повышение абсолютного числа CD4 и снижение CD 19 клеток, у вторых, напротив, повышение абсолютного числа CD19 лимфоцитов при тяжелом течении заболевания. Повышение цитотоксических лимфоцитов приводит к увеличению продукции ими цитокинов, воздействующих на другие иммунокомпетентные клетки, те в свою очередь аутокринно и паракринно выделяют активные молекулы, способствуя поддержанию хронического воспаления путем избирательного подавления или инициации функциональной активности клеток и дифферен-цировке клеток — предшественников в эффекторные. Разный механизм реализации иммунного ответа при ХОБЛ и внебольничной пневмонии предполагает различия в исследуемых категориях, в данном случае зависимости от тяжести течения заболевания.

В зависимости от стажа заболевания у больных ХОБЛ было определено снижение CD3 и CD4 лимфоцитов при более длительном стаже бронхита. Некоторые авторы: Б. Я. Барт, М. Г. Головко (2001), Н. Ю. Соловьева (2003), отмечают повышение CD8 лимфоцитов при более длительном стаже у больных с обструктивной формой бронхита. Мы также выявили достоверное повышение цитотоксических CD8 лимфоцитов при более длительном стаже заболевания.

При анализе гуморальных факторов защиты, определено повышение уровня иммуноглобулинов класса Ig G и Ig Е у больных с исследуемыми заболеваниями. Феномен антибактериальных Ig Е активно изучается в последнее время. Известно, что антигенная структура пневмококка сама по себе аллергенна [146], наиболее выраженные аллергенные свойства определены у грампозитивных кокков. Белковые комплексы пневмококка способны вызывать гуморальный ответ, стимулировать переключение одного изотипа антител на другой, иннициировать образование В — клеток памяти, а гликопро-теиды и полисахариды способны обусловливать Ig Еопосредованный ответ. Поэтому весьма логично повышение уровня Ig Е, Ig G при пневмококковой пневмонии и ХОБЛ. В стадию обострения ХОБЛ гипериммуноглобулинемия класса Ig G и Ig Е нарастает. У больных с внебольничной пневмонией определено увеличение количества ЦИК и снижение уровня комплемента в разгар заболевания. Данный факт является известным и логичным с позиций формирования противобактериального иммунного ответа.

Анализ показателей у больных разных возрастных групп выявил достоверное повышение уровня Ig, А у пожилых больных ХОБЛ и ВП. В группе пожилых больных ХОБЛ мы отметили снижение уровня Ig G в сравнении с пациентами 37−61 лет. Низкий уровень ЦИК в сравнении с более молодыми пациентами определен у пациентов с внебольничной пневмонией пожилого возраста. Мы предполагаем возрастные особенности иммунной системы и возможностью более активного формирования ЦИК у молодых в сравнении с пожилыми больными.

Тяжесть течения во многом определяет параметры иммунной защиты, нами определено повышение уровня Ig G у больных с тяжелым течением ХОБЛ, что согласуется с данными литературы [137]. У больных с внебольничной пневмонией выявлена лишь тенденция к повышению иммуноглобулинов при тяжелом течении, но более наглядно изменяется уровень ЦИК и комплемента: зафиксировано снижение уровня комплемента и повышение уровня ЦИК у больных с тяжелым течением заболевания, что закономерно и соответствует данным других исследователей [125].

Длительный хронический воспалительный процесс приводит к необратимым иммунологическим нарушениям, при более длительном стаже ХОБЛ нами установлено снижение Ig, А и увеличение уровня иммуноглобулинов класса Ig G. Наиболее важным иммуноглобулином для защиты слизистых является Ig А, в частности его секреторный димерный компонент. Снижение уровня секреторного Ig, А при воспалительных заболеваниях органов дыхания доказано многими исследователями [10,105], оно напрямую взаимосвязано с уровнем Ig, А в сыворотке. Особенно изменения в уровне Ig, А выражены у больных хроническим бронхитом, в нашем случае обструктивным.

Фагоцитарная активность нейтрофилов при воспалительных заболеваниях органов дыхания, по данным разных авторов, может быть как стимулирована, так и подавлена. Мы считаем, что в определенной мере, это зависит от проводимой антибактериальной терапии, так как антибиотики разных групп оказывают дозозависимые эффекты на фагоцитарную активность клеток [201,206]. При обследовании больных с ХОБЛ и внебольничной пневмонией выявлены значительные нарушения в фагоцитарной линии защиты. Однако исследуемые параметры фагоцитоза у больных двух групп были неравнозначны. Так, у больных внебольничной пневмонией была подавлена фагоцитарная активность клеток — процент фагоцитирующих нейтрофилов был снижен, а у больных ХОБЛ практически не изменен в сравнении с группой здоровых доноров. Поглотительная же активность фагоцитов была угнетена у обследуемых групп в равной мере: 4,36±0,22 м.т. и 4,22±0,21 м.т. против 6,0±0,9 м.т.(р<0,05) в группе здоровых доноров. Наблюдалось снижение эффективности фагоцитоза — ПЗФ у больных обеих групп, однако суммарный эффект фагоцитоза был снижен лишь у больных ХОБЛ. В стадию ремиссии ХОБЛ и у выздоравливающих больных с пневмонией фагоцитарная активность нейтрофилов практически не отличается от показателей здоровых доноров, но сохраняется снижение поглотительной функции: фагоцитарный индекс Райта снижен в обеих группах в сравнении с группой здоровых. Однако этот показатель достоверно повышен в сравнении с показателем больных в стадию обострения ХОБЛ и в разгар пневмонии.

Сравнительный анализ показателей фагоцитоза по возрастному принципу выявил совершенно противоположные результаты у больных ХОБЛ и внебольничной пневмонией. У больных с внебольничной пневмонией определена прямая положительная зависимость, т. е. чем старше пациент, тем выше значения всех исследуемых параметров фагоцитоза. Мы зафиксировали повышение процента фагоцитирующих нейтрофилов, ПЗФ, СЭФ и тенденцию к повышению фагоцитарного числа у пожилых больных. Показатели фагоцитарной защиты у больных с ХОБЛ выявлены с обратной закономерностью: с возрастом наблюдается угнетение поглотительной и фагоцитарной активности, ПФН, ФЧ, СЭФ определены с тенденцией к снижению, показатель завершенности фагоцитоза достоверно снижен у пожилых больных в сравнении с группой молодого возраста. Такая противоречивость данных о состоянии фагоцитарной защиты в зависимости от возраста у больных, на наш взгляд обусловлена характером и многогранностью иммунного ответа, вообще, и одной из форм защиты — фагоцитоза, в частности, при острой и хронической патологии с учетом возрастных возможностей больных. С этими данными согласуются результаты, полученные при анализе показателей фагоцитоза в зависимости и длительности ХОБЛ. Выявленное снижение фагоцитарного индекса Райта и суммарного эффекта фагоцитоза при более продолжительном стаже болезни выражает общую закономерность иммунного ответа при ХОБЛ: длительное антигенное воздействие приводит к нарушению клеточных реакций с преобладанием ау гоаллергии и угнетению не только фагоцитарных, но и других иммунокомпетентных клеток, что тоже выявлено в исследовании и изложено выше.

Все происходящие нарушения в иммунной защите напрямую взаимосвязаны с уровнем цитокинов. В нашей работе освещены только два цитокина. Выбор их не случаен. Один относится к провоспалительным и является ключевым в развитии реакций Th I типа, второй — противовоспалительный цитокин, основная роль которого — гуморальный ответ, с преобладанием Th II типа. Повышение уровня секреции ИЛ-4 и ФНО-а обнаружено у больных двух исследуемых групп, но более значительное в группе больных внебольничной пневмонией. Значительное повышение секреции цитокинов наблюдалось в период обострения ХОБЛ и в стадию разгара пневмонии с наибольшим процентом выявления ФНОа, что считается закономерным и согласуется с данными других исследователей [65,78,145]. Интересно то, что в группе больных с внебольничной пневмонией мы наблюдали более выраженное повышение уровня ИЛ-4, чем у больных с ХОБЛ: 104,80±17,93 пг/мл и 60,66±4,60 пг/мл при р<0,01. Мы считаем, что повышение уровня ИЛ-4 как показатель активности Th IIответа благоприятно для острого воспаления, так как ограничивает провоспалительную «бурю» для того, чтобы уменьшить деструктивные явления, обусловленные ответом Th I типа. В то же время уровень ФНО-а определен практически равным у больных обеих групп.

При анализе цитокинов у пациентов разных возрастных групп получены различные результаты у больных с ВП и ХОБЛ. Так, самый высокий уровень ИЛ-4 определен у молодых пациентов с внебольничной пневмонией и, напротив, у пациентов с ХОБЛ более старшего возраста. Максимальный уровень ФНО-а с наиболее большей частотой определения установлен у пожилых больных ХОБЛ, у молодых, соответственно, минимальный с наименьшим числом выявления цитокина. В противовес этому, у пациентов с внебольничной пневмонией ФНО-а был практически равным у пациентов всех трех возрастных групп, но с долей позитивных результатов, обратно зависимой от возраста больных: большей процент выявления цитокина у молодых, меньший у пожилых пациентов. В зависимости от возраста у больных ХОБЛ и внебольничной пневмонией получены совершенно противоположные результаты и при анализе иммунных механизмов (например, при анализе фагоцитарной защиты). Таким образом, данные анализа уровня ИЛ-4 и ФНО-а по возрастному принципу согласуются с показателями фагоцитоза у пациентов ХОБЛ и внебольничной пневмонией в зависимости от возраста. Так, угнетение фагоцитарной активности и поглотительной функции, наблюдаемое в группе пожилых больных ХОБЛ и молодых пациентов с внебольничной пневмонией сопровождалось у первых повышением уровня ИЛ-4 и ФНО-а, у больных с ВП увеличением секреции ИЛ-4 и частоты выявления ФНО-а.

При тяжелом течении ХОБЛ мы выявили одновременное снижение уровня секреции провоспалительного цитокина ФНО-а и противовоспалительного ИЛ-4. Мы объясняем снижение двух важных цитокинов при тяжелом течении ХОБЛ взаимодействием и связыванием со своими растворимыми рецепторами, повышение которых можно предположить при тяжелом течении ХОБЛ, и с лигандами на эффекторных клетках, в конечном итоге приводящее к повышению цитотоксических клеток, апоптозу Тлимфоцитов [218,236]. Данный механизм более выражен при наличии хронического очага воспаления и деструктивных изменений в ткани [179]. Не исключено также, что снижение секреции ФНО-а и ИЛ-4 отражает процессы истощения имму-нокомпетентных клеток. Необходимо также учитывать роль противовоспалительной терапии. У больных с острой патологией — внебольничной пневмонией уровень ФНО-а определен практически равным при среднем и тяжелом течении пневмонии, а ИЛ-4 был достоверно повышен при тяжелом течении заболевания. Следовательно, даже на примере двух цитокинов, содержания лимфоцитов и соотношения иммунорегуляторных клеток видны совершенно разные механизмы формирования иммунного ответа при внебольничной пневмонии и ХОБЛ. В отличие от снижения ИЛ-4 и ФНО-а, CD 19 лимфоцитов при тяжелом течении ХОБЛ, повышение системной секреции ИЛ-4, CD 19 клеток при тяжелом течении пневмонии, по нашему мнению, должно стимулировать супрессорные клетки, активировать гуморальный ответ с продукцией специфических антител для предупреждения деструкции ткани, хронизации и эффективного уничтожения возбудителя. Эти данные, разительные для двух патологий, согласуются с анализом уровня ИЛ-4 и ФНО-а в зависимости от циркулирующих клеток периферической крови больных и важного показатели воспаления — СОЭ. Так, определено снижение ФНО-а при увеличении СОЭ у больных ХОБЛ, и его повышение при лейкоцитозе и высокой СОЭ, у больных с внебольничной пневмонией. Лимфопения, у больных ХОБЛ сопровождалась повышением уровня ИЛ-4 и ФНО-а, в то же время у больных с внебольничной пневмонией в этом случае определено снижение последнего. Абсолютное число циркулирующих нейтрофилов не влияло на секрецию исследуемых цитокинов у больных ХОБЛ, одновременно мы установили повышение ФНО-а при нейтрофилии и снижение ИЛ-4 при нейтропении у больных с внебольничной пневмонией.

При наименьших показателях роста пневмококка выявлен максимальный уровень ФНОа, и, минимальный, соответственно, при высоких колонизационных показателях бактерии. Уровень противовоспалительного ИЛ-4 в обеих группах определен с обратной закономерностью: при минимальных количественных показателях наименьший уровень цитокина. Возможно, повышение уровня провоспалительного цитокина при минимальных показателях роста бактерии обусловлено и гибелью пневмококка, в результате чего наблюдается непродолжительный массивный выброс провоспалительных цитокинов под влиянием компонентов клеточной стенки [226]. При этом данные анализа системной продукции в зависимости от бактериальной нагрузки равнозначны результатам их локальной секреции, установлено повышение локального уровня ФНО-а и снижение уровня ИЛ-4 при наименьшей концентрации пневмококка.

Исследование местной защиты мы провели, анализируя клеточный состав БАЛЖ и уровень исследуемых цитокинов. ФНО-а и ИЛ-4 были определены в БАЛЖ у всех обследованных пациентов. Уровень локальной секреции ФНО-а определен практически равным у больных двух нозологических групп: 234,28±9,48 пг/мл и 243,27±8,29 пг/мл в то же время локальный уровень ИЛ-4 при ХОБЛ значительно выше, чем при пневмонии: 48,72±6,99 пг/мл против 15,09±0,85 пг/мл (р<0,001). У пациентов с пневмонией было выявлено снижение локальной продукции ИЛ-4 по сравнению с его уровнем в сыворотке крови. Интересно, что уровень ИЛ-4 был также различен у больных ХОБЛ и пневмонией в зависимости от характера воспалительной реакции. Установлено его повышение в БАЛЖ больных с внебольничной пневмонией при III степени интенсивности воспаления и преобладанием нейтрофилов в клеточном составе лаважа. И, напротив, его снижение при большей активности местного воспаления у больных ХОБЛ, где в клеточном составе помимо нейтрофилов, в весомом количестве в сравнении с клеточным составом БАЛЖ больных с ВП, определены макрофаги и лимфоциты. В то же время уровень ФНО-а был достоверно выше при большей активности воспалительного процесса. По литературным данным [23,202,233,236] при ХОБЛ в дыхательных путях преобладают CD8 лимфоциты и макрофаги, и с их числом, но не с числом нейтрофилов, коррелирует степень паренхимальной деструкции. Высокое содержание CD8 клеток особенно выражено при обострении ХОБЛ, большая их часть способна подавлять активность фагоцитоззави-симого механизма иммунитета и Th I посредством секреции биологически активных веществ, в том числе и ИЛ-4. Макрофаги, которые в свою очередь продуцируют провоспалительные цитокины, при длительном антигеном стимуле и утяжелении воспалительной реакции способны проявлять противовоспалительную активность, выделяя ИЛ-10 и простагландины. Активность воспалительного процесса определяет степень бронхообструктивных изменений. Высокая концентрация ФНО-а по данным Т. А. Славянской (1999) и Р. J. Barnes (2004) определяет формирование бронхообструктивных изменений или способствует неблагоприятному течению процесса. Процесс обструкции легочной ткани во многом зависит от процесса регуляции экспрессии на поверхности фибробластов внутриклеточных молекул адгезии (ICAM I) и молекул адгезии сосудистых клеток (УСАМ I). ИЛ-4 может выступать в качестве синергиста ФНО-а в индукции экспрессии молекул VCAM I, и одновременно ингибирует экспрессию адгезионных молекул ICAM I. Модуляция взаимодействия нейтрофилов с эпителиальной клеткой бронхов имеет важное значение при острой инфекции, когда адгезия нейтрофилов облегчает их микробицидную активность. Наоборот, при ХОБЛ повышенная адгезия нейтрофилов к активированным эпителиальным клеткам может индуцировать бесконтрольное развитие цитотоксичности, опосредованной нейтрофилами и приводящей к повреждению эпителиального слоя. Таким образом, неравнозначность клеточного состава БАЛЖ у больных ХОБЛ и ВП, различные механизмы цитокинопосредованных и иммунных реакций предопределяют неравнозначные результаты анализа локального уровня цитокинов.

Определено снижение локального уровня ФНО-а у больных с ВП тяжелого течения в сравнении с его уровнем у больных средней степени тяжести, что, по нашему мнению, ограничивает его повреждающее действие при помощи противовоспалительных медиаторов, одним из которых являются растворимые рецепторы ФНО-а. Выявлено повышение локального уровня ИЛ-4 при тяжелом течении пневмонии: 30,90±3,68 пг/мл против 18,54±3,49 пг/мл соответственно (р<0,01), который также относится к медиаторам с противовоспалительной активностью. В литературе есть данные ряда исследователей, указывающих на снижение как системного, так и локального уровня провоспалительных цитокинов при утяжелении течения пневмонии [31,242]. Велика роль рецепторов в этом процессе, которые присутствуют в БАЛТ в норме, их уровень повышается только в условиях воспаления. ИЛ-4, действуя через рецепторы, подавляет выработку эпителиальными клетками ИЛ-1 и ФНОа, но усиливает секрецию хемокинов [203,251] В то же время у больных ХОБЛ отмечено снижение локального уровня ИЛ-4 при тяжелом течении заболевания, что является неблагоприятным фактором при хроническом воспалении и в определенной мере способствует бесконтрольной секреции провоспалительных цитокинов [253].

Анализ локальной секреции цитокинов по возрастному принципу позволил установить снижение уровня ФНО-а в более старшей возрастной когорте у пациентов обеих исследуемых групп, в то же время уровень ИЛ-4 у пациентов с ХОБЛ более старшего возраста был повышен, что согласовалось с его повышением при более длительном стаже заболевания. С возрастом снижается способность макрофагов отвечать активацией на соответствующие индукторы, включая активирующие цитокины, например ИФН-у. Это проявляется снижением продукции провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-а, что и было установлено в нашем исследовании. Повышение локального уровня ИЛ-4, по нашему мнению, обусловлено местными защитными механизмами, направленными на подавление локального Th Iответа, что способствует развитию аутоаллергического повреждения при ХОБЛ, выраженность которого соразмерна возрасту пациентов, и что, возможно, на фоне возрастного уменьшения стимулированной, локальной продукции провоспалительных цитокинов антагонистично возрастает уровень противовоспалительных. Эти данные согласуются с выявленным снижением локальной продукции ФНО-а и увеличением местной секреции ИЛ-4 при продолжительном стаже заболевания.

Проводя параллели между исследованием иммунного и цитокинового статуса больных, мы проанализировали уровень исследуемых цитокинов в зависимости от абсолютных значений уровня фенотипируемых лимфоцитов. Повышение уровня ФНО-а определено при снижении количественных показателей CD8 лимфоцитов у больных ХОБЛ, и, напротив, у больных с ВП в этом случае установлено снижение его уровня. У больных ВП со сниженным абсолютным числом CD3 лимфоцитов ФНОа был повышен. Процесс развития иммунопатологического состояния у больных ХОБЛ в большей степени, чем у больных ВП, обусловлен функциональной несостоятельностью им-мунекомпетентных клеток, при этом, по данным Т. А. Славянской (1999), у больных ХОБЛ обнаружено достоверное повышение клеток, экспрессирую-щих антиген CD95. Процесс увеличения числа апоптотических клеток сопряжен со значительным повышением концентрации провоспалительных цитокинов. Рецепторы к ФНО-а присутствуют на всех иммунокомпетентных клетках, последние, в свою очередь, в активированном состоянии сбрасывают их, и уже растворимая форма рецепторов может выступать как ингибитор взаимодействия цитокина с клеткамимишенями, в нашем исследовании повышение уровня ФНО-а сопряжено со снижением количества цитотоксиче-ских CD8 лимфоцитов. В отличие от хронической патологии, у больных с ВП повышение числа рецепторов для ФНО-а на цитотоксических CD8 лимфоцитах приводит к гибели последних. Уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-4 был повышен у больных ХОБЛ со снижением абсолютных значений CD3 и CD 19 лимфоцитов, у больных с ВП не установлено взаимосвязи уровня ИЛ-4 с количеством клеток.

Уровень провоспалительных цитокинов взаимосвязан с механизмами фагоцитоза, ФНО-а являясь хемоаттрактантом для нейтрофилов, обладает способностью усиливать фагоцитоз, не влияя на бактерицидность. Мы получили убедительные доказательства позитивного действия ФНО-а, проанализировав его уровень в зависимости от показателей фагоцитарной зашиты. Установлено достоверное повышение цитокина при наибольшем проценте числа фагоцитирующих нейтрофилов и при ХОБЛ, и при ВП. У больных с ВП, помимо этого, было определено повышение уровня ФНО-а и при более высоком фагоцитарном числе и показателе завершенности фагоцитоза, т. е. выявлено влияние ФНО-а не только на фагоцитарную активность нейтрофилов, но и на поглотительную способность и киллинг микроорганизмов. Мы считаем, что у больных ХОБЛ менее выраженные изменения в зависимости от показателей фагоцитоза обусловлены наличием механизмов, ингибирующих активность нейтрофилов. Как известно, продолжительная активация нейтрофилов может приводить к повреждению тканей, их активность ингибируется, в частности окисью азота, уровень которого повышен при ХОБЛ [179].

Таким образом, у больных ХОБЛ и внебольничной пневмонией пневмококковой этиологии установлены выраженные нарушения в иммунном и цитокиновом статусе, как на системном, так и на локальном уровнях защиты. Вышеизложенное определило необходимость применения иммуноориенти-рованной терапии в комплексном лечении этих больных для коррекции иммунных нарушений. С этой целью был выбран препарат ликопид, который представляет собой аналог клеточной стенки бактерий. Данный препарат разработан российскими учеными и является представителем мурамилдипеп-тидных иммунорегуляторов. По литературным источникам, он довольно широко применяется в лечении больных с различной патологией. Мы не выступили новаторами в этом направлении, однако нашей задачей явилось помимо изучения его клинико-иммунологической эффективности, еще и сравнительная оценка его действия у больных. Он был назначен 15 больным ХОБЛ и 15 больным с ВП с наиболее выраженными изменениями в фагоцитарном звене в фазу разгара клинической картины в дозе 1 мг два раза в день, контролем служила группа из 15 больных с ХОБЛ и 15 больных с ВП, получавших традиционную терапию без привлечения иммунокорректоров.

На фоне применения ликопида определены позитивные результаты у больных обеих исследуемых групп. Так, до назначения иммунокорректора рейтинговый алгоритм расстройств иммунной системы у больных ХОБЛ выглядел следующим образом: ФНО-а34 Ig Е3' ИЛ41+ПФЛ2'ФЧ2″ ПЗФ2″ СЭФ2″ CD19f. У больных с ВП он был следующий: ФНО-а3+ ЦИК/lg G2+ Ig Е2+ ПФЛ2″ ФЧ2″ ПЗФ2ТЮ191″ ИЛ4)+СЭФГ. В обеих группах до назначения препарата наблюдались изменения в иммуно-цитокиновом балансе. Наиболее выраженные рейтинговые показатели определены в уровне ФНО-а, Ig Е и показателях фагоцитарной защиты. На фоне применения ликопида алгоритм выглядел у больных ХОБЛ так: ФНО-а3+ KJI4,+IgE2+ ^М^СО^^ПФЛГФЧ," ПЗФГСЭФГу больных с ВП следующим образом: ФНО-а3+ U№+IgE2+CD19,+nn4,+Ig G/ПФЛ ,' ФЧ," ПЗФГСЭФГ.

Для сравнения иммунокорригирующего действия в двух группах мы воспользовались рассчитанным по формуле А. М. Земскова собственным эффектом модулятора (СЭМ). При анализе выявлен более высокий показатель СЭМ по действию на уровень CD4, CD19 лимфоцитов и Ig М у больных ХОБЛ, и, напротив, более высокий СЭМ по действию на показатели фагоцитоза определен у больных ВП. В то же время более высокий средний суммарный СЭМ наблюдался в группе больных с ВП: 21,3% против 18,8% у больных ХОБЛ.

Таким образом, в обеих исследуемых группах зафиксированы позитивные эффекты ликопида. На фоне его применения определены выраженные изменения в показателях фагоцитарной защиты, преимущественно у больных с внебольничной пневмонией. Не установлено влияния препарата на уровень CD3 лимфоцитов, в то же время зафиксировано повышение относительного уровня CD4 и снижение CD8 клеток в обеих группах. В группе больных ХОБЛ определено еще и достоверное повышение уровня CD19 лимфоцитов. Ряд исследователей не отмечает влияния препарата на уровень CD3 лимфоцитов [45,130], Т. П. Маркова (2000) подчеркивает его влияние при профилактическом приеме на функциональную активность фагоцитов с неизмененными показателями иммунных клеток: CD3, CD4, CD8 и CD19 клеток. Некоторые исследователи отмечают повышение секреции провоспалительных цитокинов на фоне применения препарата [8,45,147]. То, что ликопид представляет собой аналог клеточной стенки бактерий, является логичным объяснением повышения уровня провоспалительных цитокинов. Мы отметили увеличение числа положительных определений уровня ФНО-а в системном кровотоке на фоне применения ликопида и у больных ХОБЛ, и у больных с ВП, однако достоверного повышения уровня цитокина не установлено. Хотя поеле применения ликопида показатели иммунной защиты все же не достигли уровня здоровых доноров, но отличались от показателей в группе больных с традиционной терапией без иммунокорректора.

В отличие от иммунокорригирующей терапии в стадию обострения ХОБЛ и разгара внебольничной пневмонии, профилактика пневмококковой инфекции предложена в нашем исследовании больным ХОБЛ в стадию ремиссии и пациентам после перенесенной ВП. Как известно, пневмококк является наиболее частым возбудителем внебольничной пневмонии, возможны рецидивы заболевания, так как существует около 90 серовариантов пневмококка, и протективный уровень антител к одному варианту бактерии не предохраняет от пневмонии, вызванной другим штаммом пневмококка. У больных ХОБЛ в стадию обострения S. pneumoniae по частоте обнаружения занимает лидирующее место. При этом количество и качество бактериальной нагрузки играет немаловажную роль в поддержании хронического воспаления и оказывает влияние на частоту обострений. Мы полностью согласны с последними исследованиями, которые подчеркивают корреляционные связи между видом возбудителя, его количеством с одной стороны и воспалительным процессом, гиперреактивностью бронхов, усугублением бронхообструк-ции с другой [42, 187,203,211]. Поэтому важным является специфическая иммунопрофилактика пневмококковой инфекции у больных с ВП для предупреждения рецидивов и хронизации, у больных ХОБЛ для деконтаминации и эрадикации патологически значимого агента. Вакцина «Пневмо 23» включает 23 наиболее значимых патогенных вариантов пневмококка. В нашем исследовании вакцинации подлежали 17 человек ХОБЛ в стадию ремиссии и 18 реконвалесцентов пневмонии. Зарегистрирована хорошая клинико-иммунологическая эффективность вакцины, как у больных ХОБЛ, так и у больных с ВП. У реконвалесцентов ВП отмечается высокий исходный уровень антител класса Ig М к исследуемым серовариантам: ТЗ, 9N, и класса Ig G к 9N, 23 F. У больных ХОБЛ до вакцинации наблюдается лишь повышение в сравнении с группой здоровых доноров уровня специфических антител класса Ig G к серотипу 9N. По нашему мнению, можно определить этиологически значимые типы пневмококка в обследованных группах. В Приморском крае, по данным А. В. Мартыновой, исследовавшей сероварианты пневмококка при внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста в закрытом коллективе, наибольший процент ВП обусловлен серотипом 23 °F [93]. Анализируя уровень специфических антител дважды, через 1 и 6 мес., после вакцинации в двух группах больных, мы отметили более выраженный гуморальный специфический ответ через 1 мес. после вакцинации у больных ХОБЛ. Через 6 мес. наблюдался прирост уровня специфических антител ко всем исследуемым серовариантам пневмококка у больных двух групп. Таким образом, в группе больных после перенесенной ВП наблюдался отсроченный иммунный ответ. Я. С. Гущина, провакцинировав группу детей с БА вакциной «Пневмо 23», наблюдала достоверный прирост уровня специфических антител ко всем исследуемым серовариантам пневмококка уже через месяц [40]. В нашем исследовании протективный уровень антител к пневмококку был достигнут через полгода после проведенной вакцинации. Вакцина оказала и неспецифическое иммуномодулирующее действие, что проявлялось увеличением общей популяции Тлимфоцитов за счет повышения CD4 клеток, повышением CD 19 лимфоцитов, которое превысило показатель здоровых доноров. Изменения в клеточном составе лимфоцитов после вакцинации были равнозначными в обеих группах. В группе больных ХОБЛ установлено более выраженное влияние на неспецифический гуморальный ответ, установлено повышение уровня иммуноглобулинов класса Ig М и Ig А. В то же время снижение уровня Ig Е через месяц после вакцинации наблюдалось у больных обеих групп, что на наш взгляд является благоприятным признаком, особенно для группы больных ХОБЛ и еще раз доказывает отсутствие аллергизи-рующих свойств поликомпонентной вакцины. Также в группе больных ХОБЛ через месяц после вакцинации определено повышение фагоцитарного индекса Райта и ПЗФ, чего не наблюдалось в группе реконвалесцентов ВП. Так, Мокроносова М.А.(2002) в пилотном исследовании отметила клиническое улучшение хронической идиопатической крапивницы после вакцинации «Пневмо 23» [97], что подтверждает ее иммуномодулирующее действие. Оценивая уровень цитокинов до и через месяц после вакцинации, мы не выявили повышения уровня ФНО-а и ИЛ-4, что также благоприятно для оценки влияния вакцинации на воспалительный процесс, особенно в группе больных ХОБЛ.

Таким образом, зарегистрирована хорошая клинико-иммунологическая эффективность проведенной вакцинации, что согласуется с мнением исследователей, которые имели опыт применения этой вакцины [41,113,114,225, 227,235].