Бакалавр
Дипломные и курсовые на заказ

Клинико-генетический анализ болезни Паркинсона и сходных дофа-чувствительных экстрапирамидных синдромов в сербской популяции

Диссертация: Клинико-генетический анализ болезни Паркинсона и сходных дофа-чувствительных экстрапирамидных синдромов в сербской популяции
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Практическая значимость. На основании анализа генетических ассоциаций рассчитаны конкретные величины риска БП у носителей «неблагоприятных» генотипов, а также показан аддитивный (суммирующий) эффект как «неблагоприятных», так и «благоприятных» аллелей в реализации генетического риска. Это позволяет сформировать среди обследованных лиц группы риска в отношении развития БП, которые должны… Читать ещё >

Содержание

  • Глава 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Клиническая характеристика болезни Паркинсона
    • 1. 2. Генетика болезни Паркинсона
    • 1. 3. Ювенильный паркинсонизм
    • 1. 4. Гены, ассоцированнные с риском развития болезни Паркинсона
      • 1. 4. 1. Роль полиморфных аллелей дебризоквин-4-гидроксилазы в развитии БП
      • 1. 4. 2. Роль гена параоксоназы в процессах детоксикации
      • 1. 4. 3. Роль аполипопротеина Е в процессах нейродегенерации
    • 1. 5. Дофа-чувствительная дистония
  • Глава 2. Объем и методы исследования
    • 2. 1. Общая характеристика больных и обследованных семей
    • 2. 2. Характеристика молекулярно-генетических методов исследования
      • 2. 2. 1. Анализ полиморфных локусов в «генах риска»
      • 2. 2. 2. Анализ гена GCH-I
      • 2. 2. 3. Анализ гена паркина
  • Глава 3. Результаты исследования
    • 3. 1. Анализ генетической предрасположенности к развитию болезни
  • Паркинсона в сербской популяции
    • 3. 1. 1. Анализ полиморфизма 2D6*4 в гене CYP2D
    • 3. 1. 2. Анализ полиморфизма L54M в гене PON
    • 3. 1. 3. Анализ полиморфных аллелей гена ароЕ
    • 3. 1. 4. Анализ полиморфизма S18Y в гене UCH-L
    • 3. 1. 5. Анализ полиморфизма V380L в гене паркинг
    • 3. 1. 6. Анализ комбинированных полиморфизмов в генах-кандидатах
    • 3. 2. Клинико-генетический анализ дофа-чувствительных экстрапирамидных синдромов
    • 3. 2. 1. Результаты исследования гена GCH-1 у больных с дофа-чувствительной дистонией
    • 3. 2. 2. Мутационный скрининг гена паркина при ювенильном паркинсонизме
  • Глава 4. Обсуждение результатов
    • 4. 1. Генетическая предрасположенность к болезни Паркинсона
    • 4. 2. Наследственные дофа-чувствительные экстрапирамидные синдромы
  • Выводы
  • Библиографический указатель .ш
  • Список условных сокращений
  • PARK1(2, 3, 4, 5,6, 7, 8 и т. д.)
  • GCH-I
  • L-ДОФА юп цнс
  • UCH-L
  • CYP2D

IM РМ обозначение генетических локусов первичного паркинсонизма- болезнь Альцгеймера- болезнь Паркинсона- позитрионная эмисионная томография- копьютерная (рентгеновская) томография- магнитно-резонанансная томография- гуанозин-трифосфат- тетрагидробиоптерин- тирозингидроксилаза-

ГТФ циглогидролаза

L-изомер диоксифенилаланина- наследственная прогрессирующая дистония (от англ. «hereditary progressive dystonia») — дофа-чувствительная дистония- дезоксирибонуклеиновая кислота- матричная рибонуклеиновая кислота- полимеразная цепная реакция- ювенильный паркинсонизм- центральная нервная система- анализ конформационного полиморфизма одноцепочечной ДНК (от англ. «single strand conformation polymorphism») — убиквитин-карбокситермильная гидролаза- аполипопротеин Е- параоксоназа 1- цитохромоксидаза- фенотип «экстенсивного метаболизатора" — фенотип «сверхбыстрого метаболизатора" — фенотип «промежуточного метаболизатора" — фенотип «слабого метаболизатора" —

YOPD — паркинсонизм с ранним началом-

ЧС — черная субстанция-

МФТП — 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности-

RR — относительный риск.

Клинико-генетический анализ болезни Паркинсона и сходных дофа-чувствительных экстрапирамидных синдромов в сербской популяции (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность работы. Достижения молекулярной генетики последнего десятилетия привели к идентификации человеческого генома, а также выяснению роли нескольких тысяч генов в этиологии наследственных заболеваний человека Это позволяет уже в настоящее время проводить молекулярную диагностику и специфическую профилактику многих моногенных заболеваний, а также определять генетические факторы риска развития наиболее распространенных мультифакториальных форм патологии [Горбунова ВН, Баранов ВС, 1997, Киселев JIJI, 2000, Evans G, 1998] Появился принципиально новый раздел медицины — молекулярная медицина (а также ее подразделы — молекулярная неврология, молекулярная кардиология и т д), они основаны на точном знании молекулярной природы первичных генетических и белковых дефектов при изучаемых заболеваниях [Горбунова В Н идр, 2000, Beaudet, А, 1999].

Прогресс в области изучения медицинской геномики в полной мере затронул и неврологию [Иванова-Смоленская ИА, 1996, Иллариошкин СН и др, 2002, Brice А, 1998, Pulst S, 2003] Помимо внедрения в практику технологий ДНК-анализа генов наследственных болезней нервной системы, все шире исследуются молекулярно-биологические основы поддержания белкового гомеостаза в клетке с целью установления механизмов развития наиболее значимых нейродегенеративных заболеваний человека — болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, полиглутаминовых болезней и др [Иллариошкин С Н, 2003].

Болезнь Паркинсона (БП) представляет одно из наиболее распространенных возраст-зависимых нейродегенеративных заболеваний человека, в механизмах развития которой большое значение в последние годы придается генетическим факторам Непосредственно наследственные формы составляют, по данным разных авторов, около 5−10% всех случаев БП [ WzolekZ et al, 1995, Golbe L et al, 1996], причем показана выраженная генетическая гетерогенность и наличие, как минимум, 8 различных генетических локусов аутосомно-доминантной БП — на хромосомах 4q, 2р, 4р, 12q, lp, 2q и 5q [Pohmeropoulos М et al, 1996, Gasser T et al, 1998, FarrerM et al 1999 Leroy E et al, 1998, Funayama M et al, 2002, Hicks A etal, 2002, PankratzN et al, 2003, Marx P et al, 2003].

Этиология спорадических случаев БП рассматривается как результат взаимодействия эндогенных факторов (совокупности генов, определяющих «метаболический фон» конкретного индивида) и факторов окружающей среды [Иллариошкин СН, 2003, Spacey S, Wood N, 1999, Mouradian M, 2002] Для оценки роли генетики в развитии подобных мультифакториальных заболеваний используется анализ ассоциаций болезни с аллельными вариантами генов, имеющих отношение к ключевым звеньям патогенеза болезни Применительно к БП, были получены определенные ассоциации болезни с генами, продукты которых принимают участие в метаболизме экзогенных токсинов и ксенобиотиков, функционировании системы антиоксидантной защиты клетки, обмене и транспорте дофамина, окислительном фосфорилировании, процессах репарации нейронов [Иллариошкин С Н и др 2002, Nussbaum R, Polymeropoulos М, 1997, Tan Е etal, 2000, Mouradian М, 2002] Результаты исследований генетической предрасположенности к развитию БП существенно варьируют в тех или иных странах и этнических группах, что доказывает популяционно-специфичный характер генетических ассоциаций и диктует необходимость сравнительно анализа получаемых данных в разных популяциях мира.

Особой формой первичного паркинсонизма, имеющей значительную генетическую компоненту, является ювенильный (юношеский) паркинсонизм Это заболевание обычно наследуется по аутосомно-рецессивному типу и может быть связано с мутациями в 4 самостоятельных генетических локусах [Kitada Т et al, 1998 Valente М et al 2001 Van Duijn M et al, 2001, Hampshine J et al, 2001], для трех из которых идентифицированы первичные белковые продукты — паркин (хромосома 6q25 2−27), PINK1 (хромосома 1р35-р36) и DJ-1 (хромосома 1р36) Мутации в гене паркина — убиквитин-лигазного фермента, играющего ключевую роль в протеасомной деградации клеточных белков — являются наиболее частой причиной ювенильного паркинсонизма [Загоровская ТБ, 2002, Kitada Т et al, 1998, Lucking С et al 2000, Maruyama M et al, 2000] Характерными фенотипическими особенностями паркинопатий являются раннее начало, сочетание паркинсоновского синдрома с дистонией, быстрое развитие леводопа-индуцированных дискинезий, дневные флюктуации симптомов, относительно благоприятное течение Однако, в последние годы было показано, что иногда мутации в паркине могут приводить к клинической картине «классической» поздней БП, дофа-чувствительной дистонии, паркинсонизма с атаксией и др [.Иллариошкин СН и др 2002] Таким образом, выяснение истинного фенотипического спектра паркинопатий и частоты мутаций в гене паркина у больных в различных популяциях являются весьма актуальными задачами современной клинической неврологии и нейрогенетики.

Еще одним наследственным дофа-чувствительным экстрапирамидным заболеванием является дофа-чувствительная дистония (ДЧД) Она наследуется по аутосомно-доминантному и (гораздо реже) по аутосомно-рецессивному типу, клинически характеризуясь дистоний с повышением мышечного тонуса, формированием патологических поз, дневными флюктуациями симптомов и «драматическим эффектом» малых доз леводопы [Nygaard Т et al, 1993, Маркова ЕД, 1975, 2002] Основной ген ДЧД локализован на хромосоме 14q и кодирует ключевой фермент метаболизма дофамина — ГТФ-циклогидролазу-I (GCH-I) [Ichinose Н et al, 1994] Значительное фенотипическое сходство ДЧД и ювенильного паркинсонизма диктует необходимость разработки методов их четкой дифференцировки, в том числе и использованием молекулярно-генетических подходовте с помощью комбинированного мутационного скрининга генов паркина и GCH-I.

Следует отметить, что до настоящего времени в сербской популяции клинико-генетический анализ различных форм дофа-чувстительных экстрапирамидных синдромов не проводился.

Цель работы: клинико-генетический анализ болезни Паркинсона, ювенильного паркинсонизма и дофа-чувствительной дистонии в сербской популяции на основе исследования мутаций и полиморфизмов в соответствующих генах-кандидатах.

Исходя из поставленной в работе цели, были сформулированы следующие задачи исследования.

1) Анализ частот полиморфных аллелей генов цитохромоксидазы (CYP2D6), параоксоназы (PON1), аполипопротеина Е (ароЕ), убиквитин-карбокситарминалъной гидролазы (UCH-L1) и паркина у пациентов-сербов с БП и в соответствующем этническом контроле.

2) Сопоставление генетического статуса обследованных больных БП с особенностями клинической картины заболевания, а также анализ роли исследованных генов в формировании предрасположенности к БП.

3) Мутационный скрининг генов паркина и GCH-I у больных с наследственными дофа-чувствительным экстрапирамидными синдромами (ювенильный паркинсонизм, дофа-чувствительная дистония) в сербской популяции.

4) Детальный анализ фенотипических проявлений ювенильного паркинсонизма и дофа-чувствительной дистонии в случаях, диагностически подтвержденных на молекулярном уровне.

5) Разработка принципов прямой ДНК-диагностики и медико-генетического консультирования в сербских семьях, отягощенных ювенильным паркинсонизмом и дофа-чувствительной дистонией.

Научная новизна.

Впервые в славянской популяции Сербии проведен анализ молекулярно-генетических факторов, определяющих развитие БП и фенотипически сходных дофа-чувствительных экстрапирамидных синдромов. Установлен вклад, А и М-аллелей генов CYP2D6 и PON1 в формировании предрасположенности к БП, а также обосновано протективное значение носительства Y-аллеля гена UCH-L1. Установлено что гены ароЕ, CYP2D6 и PON1 обладают модулирующим эффектом в отношении возраста манифестации БП. Полученные данные позволяют выделить ранние случаи БП в особую форму первичного паркинсонизма, в развитии которой наиболее значима роль генетических факторов.

Впервые в сербской популяции при молекулярно-генетическом анализе дофа-чувствительной дистонии и ювенильного паркинсонизма идентифицированы мутациии в генах GCH-I и паркине, причём мутации 520G—>А и IVSl-85delA гена.

GCH-I выявлены впервые в мире. Тем самим получено подтверждение, что аутосомно-доминантная дофа-чувствительная дистония и аутосомно-рецессивний ювенильный паркинсонизам являются широко распространенными заболеваниями встречающимися в различных популяциях мира, в том числе и в Сербии.

Практическая значимость. На основании анализа генетических ассоциаций рассчитаны конкретные величины риска БП у носителей «неблагоприятных» генотипов, а также показан аддитивный (суммирующий) эффект как «неблагоприятных», так и «благоприятных» аллелей в реализации генетического риска. Это позволяет сформировать среди обследованных лиц группы риска в отношении развития БП, которые должны становится объектом целенаправленных профилактических мероприятий. Получен первый опыт прямой ДНК-диагностики дофа-чувствительной дистонии и ювенильного паркинсонизма в семьях сербского этнического происхождения, а также первый опыт медико-генетического консультирования этих форм патологии на основе мутационного скрининга генов GCH-I и паркина.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Впервые в сербской популяции проведен комплексный клинико-генетический анализ БП и сходных дофа-чувствительных экстрапирамдных синдромов на основании исследования мутаций и полиморфизмов в генах CYP2D6, PON1, UCH-L1, ароЕ, GCH-1 и паркинг.

2. Генетические факторы играют важную роль в формировании предрасположенности к БП, а также оказывают влияние на особенности течения заболевания. Определенные аллели генов CYP2D6, PON1, UCH-L1 приводят к повышению или снижению риска развития БП по сравнению с общей популяциейпомимо этого, носительство «неблагоприятных» аллелей генов CYP2D6, PON1, UCH-L1, ароЕ способствует более ранней манифестации заболевания.

3. Роль изученных генов предрасположенности наиболее значима в развитии ранней формы БП (т.е. в случае с возрастом манифестации симптомов до 45 лет).

4. В сербской популяции у больных с наследственными дофа чувствительными экстрапирамидными синдромами — дофа-чувствительной дистониой и ювенильным паркинсонизмом — впервые выявлены мутации (в т.ч. не описанные ранее в литературе) в генах GCH-I и паркинг Получен первый опыт прямой ДНК-диагностики и медико-генетического консультирования в отягощенных семьях на территории Сербии.

Автор выражает искреннюю благодарность руководителю нейрогенетического отделения ГУ НИИ неврологии РАМН профессору И.А. Ивановой-Смоленской и ведущему научному сотруднику отделения Е. Д. Марковой за постоянную помощь и поддержку при планировании и выполнении исследования, научным сотрудникам отделения Т. Б. Загоровской и С. А. Клюшникову, а также ведущему науч. сотруднику отдела молекулярных основ генетики человека Института молекулярной генетики РАН П. А. Сломинскому (руководитель отдела — Лауреат Государственной премии РФ, профессор С.А.Лим-борская) за помощь в выполнении молекулярно-генетической части работы. Автор признателен коллективу сотрудников IV отделения Неврологической клиники Клинического центра Сербии (КЦС) в Белграде (руководитель — профессор В.С.Костич) за помощь в выполнении клинической части исследования.

ВЫВОДЫ.

1. В сербской популяции впервые установлен вклад ряда генов в формирование предрасположенности к развитию БП:

• носительство аллелей — А (ген цитохромоксидазы) и М (ген параоксоназы 1) повышает риск развития БП в 3,1 и 3,2 раза, соответственно;

• в сербской популяции аллель Y гена убиквитин-карбокситерминальной гидролазы является фактором антириска в отношении БП.

2. Установлено модулирующее влияние генов CYP2D6, PON1 и ароЕ на возраст манифестации БП: носительство аллелей А, М и е4 этих генов способствует более раннему началу заболевания, причем для аллеля ароЕ-£4 этот эффект носит дозо-зависимый характер.

3. Неблагоприятный прогностический эффект носительства указанных полиморфных аллелей «генов риска» может суммироваться и носить, таким образом, аддитивный характерэто позволяет на основании результатов ДНК-анализа устанавливать генетический профиль консультируемых лиц и формировать генетические группы риска в отношении БП.

4. В подгруппе БП с ранним началом симптомов частота встречаемости «неблагоприятных» аллелей генов CYP2D6, PON1 и ароЕ достоверно выше по сравнению с контролем. Это позволяет считать раннюю форму БП особым вариантом первичного паркинсонизма, в развитии которого вклад генетических факторов наиболее значим. Напротив, при поздней БП роль генетической составляющей менее значима по сравнению со средовым и другим факторами.

5. В сербской популяции у больных с наследственными дофа-чувствительными экстрапирамидными синдромами — дофа-чувствительной дистониой и ювенильным паркинсонизмом — впервые выявлены мутации в генах GCH-I и паркине мутации 520G—>А и IVSl-85delA в гене GCH-I являются новыми и не описаны ранее в литературе. Полученные результаты подтверждают широкую распространенность аутосомно-доминантной ДЧД и аутосомно-рецессивного ЮП в различных популяциях мира, в том числе и в Сербии.

6. В работе получен первый опыт прямой ДНК-диагностики в отягощенных указанными заболеваниями семьях на территории Сербии, а также первый опыт медико-генетического консультирования этих форм патологии на основе современных технологий ДНК-анализа.

Показать весь текст

Список литературы

  1. БархатоваВП Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология Москва, 1988
  2. Бочков Н П Клиническая генетика Москва, 1997
  3. Голубев В JI, Левин Я И, Вейн, А М Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма Москва, 1999
  4. Горбунова В Н, Савельева-Васильевна Е, А, Красильников В В Молекулярная неврология Санк-Петербург, 2002
  5. Иванова-Смоленская И, А, Маркова Е Д, Иллариошкин С Н, Никольская H H Моногенные заболевания нервной системы В руководстве под ред Вельтищева Ю Е, Темина П, А «Наследственные болезни нервной системы» Москва, 1998
  6. Иванова-Смоленская И, А Клинические и молекулярно-генетические аспекты изучения наследственных заболеваний нервной системы Журн неврол и психиатрии 1996,4 97−100
  7. Иллариошкин С Н, Маркова Е Д, Миклина H И, Иванова-Смоленская И, А Молекулярная генетика наследственных дистонических синдромов Журн неврол и психиатрии 2000, 8 60−66
  8. Иллариошкин С H, Иванова-Смоленская И, А, Маркова Е Д ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии Москва, 2002
  9. Иллариошкин С H Конформационные болезни мозга Москва, 2003
  10. Иллариошкин С H, Загоровская Т Б, Иванова-Смоленская И, А, Маркова Е Д генетические аспекты Болезни Паркинсона Неврол журнал 2002, 5 47−51 *
  11. Киселев Л Л Геном человека и биология XXI века Москва, 2000
  12. Маркова Е Д Клиника и лечение торсионной дистонии Клин мед 1975,9 89−92
  13. Маркова Е Д Вопроси клинического полиморфизма при торсионной дистонии В кн Наследственные заболевании нервной системы Саратов, 1983
  14. Миклина НИ Молекуларно-генетический анализ торзионой дистонии Автореф дисс на соискание уч степени канд мед наук Москва, 1999
  15. Загоровская Т Б, Иванова-Смоленская И, А, Маркова Е Д, Иллариошкин С H, Брис, А Семейные случаи ювенильного паркинсонизма Неврол журнал 2001,4 13−18
  16. Загоровская Т Б Клинико-генетически анализ первичного паркинсонизма Автореф дисс на соискание уч степени канд мед наук Москва, 2002
  17. Пчелина С Н, Якимовский, А Ф, Шварц Е И Наследственвые основы болезни Паркинсона Мед генетика 2003,9 411−425
  18. Пчелина СН Молекулярно-генетические основы предрасположенности к болезни Паркинсона Дис канд биол наук Санкт-Петербург, 2000
  19. Щербатых Т В Анализ генетических ассоциаций полиморфизма в генах-кандидатах с болезнью Альцгеймера и эндогенными психическими заболеваниями Дис канд биол наук Москва, 2000
  20. Abbas N, Lucking С В, Ricard S et al A wide variety of mutations in the parkin gene are responsible for autosomal recessive parkinsonism in Europe Hum Mol Genet 1999, 8 567−574
  21. Agundez J, Jimenez F J, Luengo A et al Association between the oxidative polymorphism and early onset of Parkinson’s disease Clin Pharmacol Ther 1995, 57 291−298
  22. AllardP Marcusson J О, Ross S В 3H .GBR-12 935 Binding to cytochrome P450 in the human brain J Neurochemistry 1994,62 342−348
  23. Aral H, Muramatsu T, Higuchi S et al Apolipoprotein E gene in Parkinson disease with or without dementia Lancet 1994,344 889
  24. Armstrong M, Daly, А К, Cholerton S et al Mutant debnsoquine hydroxilation genes in Parkinson’s disease Lancet 1992,339 1017−1018
  25. Baba M, Nakajo S, Tu P H et al Aggregation of a-synuclein m Lewy bodies of sporadic Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies Am J Pathol 1998,152 879−884
  26. Bandmann О, Valente E M, Holmans P et al Dopa-responsive dystonia a clinical and molecular genetic study Ann Neurol 1998,4 649 -656
  27. Barker R, Duncan L, Lees A J Subcutaneous apomorphine as a diagnostic test for dopaminergic responsiveness in parkinsonian syndromes Lancet 1988,2 1260
  28. Beaudet A L Making genomic medicine a reality Am J Hum Genet 1999,64 113
  29. Blatergann M С, James R W, Dussoix P et al Paraoxonase polymorphism Met-Leu 54 is associated with modifited serum concentrations of the enzyme J Clin Invest 1997, 99 62−66
  30. Beisiegel U, Weber W, Ihrake G et al The LDL-receptor-related protein, LRR, is an apohpoprotein e-binding protein Nature 1989,341 162−164
  31. Bon MAM, Jansen Steur E N H, de Vos R AI, Vermes I Neurogenetic correlates of Parkinson’s disease apolipoprotein-E and cytochrome P450 2D6 genetic polymorphism Neurosci Lett 1999,266 149−151
  32. Bonifati V, De Michele G, Lucking С В et al The parkin gene and its phenotype Italian PD Genetics Study Group, French PD Genetics Study Group and the European Consortium on genetic susceptibility in Parkinson’s disease Neurol Sci 2001,22 51−52
  33. Bnce A Unstable mutation and neurodegenerative disorders J Neurol 1998,245 505 510
  34. Broly F, Gaedigk A, Heim M et al Debrisoquine/spartein hydroxylation genotype and phenotype analysis of common mutation and allels of CYP2D6 in European population DNA and Cell Biology 1991,10 545−558
  35. Burn D J, Mark M H, Playfold ED et al Parkinson’s disease in twins studied with 18F-dopa and positron emission tomography Neurology 1992,42 1 894−1900
  36. Carmme A, Buervenich S, Sydow О et al Further evidence for an association of the paraoxonase 1 (PON1) Met-54 allele with Parkinson’s disease Mov Disord 2002, 17 -Harlin M С, Parfitt 764−766
  37. Chartier M, Legrain S et al Apohpoprotein E, epsilon 4 allele as a major risk factor for sporadic early and late-onset forms of Alzheimer’s disease analysis of the 19q 13 2 chromosomal region Hum Mol Genet 1994,3 569−574
  38. Clayton D F, George J M The synucleins a family of proteins involved in synaptic functions, plasticity, neurodegeneration and disease Trends Neurosci 1998,21 249−254
  39. Conway К A, Harper J D, Lansbury P T Jr Fibrils formed in vitro from a-synuclem and two mutant forms linked to Parkinson’s disease are typical amyloid Biochemistry 2000, 39 2552−2563
  40. Costa L G, Li W F, Richter R J, The role of paraoxonase (PON1) in the detoxication of organophosphates and its human polymorphism Chem Biol Interact 1999,14 429−438
  41. Crook R, Hardy J, Duff К Single-day Apohpoprotein E genotyping J Neurosci Meth 1994,53 125−127
  42. Dahl M L, Johansson I, Palmerty MP et al Analysis of the CYP2D6 gene in relation to debrisoquin and desipramine hydroxilation in a Swedish population Clin Pharmacol Ther 1992,51 12−17
  43. Dahl M L, Johansson I, Benlsson KL et al Ultrarapid hydroxylation of debrisoquine in a Swedish population Analysis of the molecular genetic basis J Pharmacol Exp Ther 1995,274 516−520
  44. Daly, А К, Brockmoller J, Broly F et al Nomenclature for human CYP2D6 allels Pharmacogenetics 1996,6 193−20 145 de la Fuente-Fernandez R, Sellers A, Beyer К et al Apohpoprotein E genotypes and age onset of Parkinson disease Ann Neurol 1998,44 294−295
  45. De Rijk M С, Breteler MMB, Graveland G A et al Prevalence of Parkinson’s disease in the elderly the Rotterdam study Neurology 1995,45 2143−2146
  46. De Rijk M С, Tyouno С, Bretler MMB et al Prevalence of parkinsonism and Parkinson’s disease in Europe the Europarkinson collaborative study J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997, 62 10−15
  47. Diedench N, Hilger С, Goetz С G et al Genetic variability of the CYP2D6 gene is not a risk for sporadic Parkinson’s disease Ann Neurol 1996,40 463−465
  48. Elbaz A, Gngoletto F, Baldereschi M et al Familial aggregation of Parkinson’s disease a population-based control study in Europe EUROPARKINSON Study Group Neurology 1999, 52 1876−1882
  49. Elbaz A, Levecque C, Clavel J S18Y polimorphism m thew UCH-L1 gene and Parkinson’s disease Evidence for and age-dependent relationship Mov Disord 2003,18 130−137
  50. Eldndge R The torsion dystonia literature review on genetic and clinical studies Neurology 1970, 20 1−78
  51. ElstonRC Linkage and association Genet Epidemiol 1998, 15 565−576
  52. Evans W E, Relling M V, Rahman A et al Genetic basis for a lower prevalence of deficient CYP2D6 oxidative drug metabolism phenotypes in Black Americans J Clin Invest 1993,91 2150−2154
  53. Evans G A The Genome Project application in the diagnosis and tretman of neurologic disease Arch Neurol 1998,55 1287−1290
  54. FahnS Concept and classification of dystonia Adv Neurol 1988,50 1−8
  55. Farrer M, Gwinn-Hardy К, Muenter M et al A chromosome 4p haplotype segregating with Parkinson’s disease and postural tremor Hum Mol Genet 1999,8 81−85
  56. Farrer L, Cuplles L, Haines J et al Effects of age, gender and ethnicity on the association of apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease J Am Med Acad 1997, 278 13 491 356
  57. Funayama M, Hasegawa К, Kowa H et al A new locus of Parkinson’s disease (PARK8) maps to chromosome 12pll 2-ql3 1 Ann Neurol 2002,51 296−301
  58. Furukawa Y, Kish S J Dopa -responsive dystonia recent advances and remaining issues to be addressed Mov Disord 1999,14 827−831
  59. Foltynie T, Sawcer S, Brayne С Barker R A The genetic basis of Parkinson’s disease J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002, 73 363−370
  60. Gasser T, Muller-Myhsok В, Wszolek Z К et al A susceptibility locus for Parkinson’s disease maps to chromosome 2pl3 Nat Genet 1998,18 262−265
  61. Gerstenbrand F Ransmayr G Nosography of Parkinson’s disease J Neural Transm 1986,22 119−128
  62. Gilham D E, Cairns W, Paine M J I Metabolism of MFTP by chytochrome P4502D6 and demonstration of 2D6 mRNA in human fetal and adult brain by in situ hybridization Xenobiotica 1997,27 111−125
  63. Golbe L I, Iorio G, Sanges G et al Clinical genetic analysis of Parkinson’s disease in the Contursi kindred Ann Neurol 1996,40 767−775
  64. Golbe L I Alpha-synuclein and Parkinson’s disease Mov Disord 1999,14 6−9
  65. Gough, А С, Smith CAD, Howell S M et al Localization of the CYP2D6 gene locus the human chromosome 22ql3 1 by polymerase chain reaction, in situ hybndiyation, and linkage analysis Genomics 1993,15 430−432
  66. Gwinn-Hardy К A, Crook R, Lincoln S et al A kindred with Parkinson’s disease not showing genetic linkage to established loci Neurology 2000, 54 504 507
  67. Hamhara T, Inoue К, Kawanishi С et al 6-Pyruvoyl-tetrahydropterin syntese deficiency with generalized dystonia and diurnal fluctuation of symptoms a clinical and molecular study Mov Disord 1997, 12 40811
  68. Heim M, Meyer U A Evolution of a highly polymorhic cytochrome P450 gene cluster CYP2D6 Genomics 1992, 14 49−58
  69. Hicks A A, Peturssson H, Jonsson T et al A susceptibility gene for late-onset idiopathic Parkinson’s disease Ann Neurol 2002, 52 549
  70. Helisalmi S, Linnaranta К, Lehtovirta M et al Apolipoprotein E polymorphism in patients with different neurodegenerative disorders Neurosci Lett 1996,205 61−64
  71. Hirano M, Yanagihara T, Ueno S Dominant negative effect of GTP cyclohydrolase I mutations in dopa responsive hereditary progresive dystonia Ann Neurol 1998,44 365 371
  72. Hughes A J, Daniel S E, Kilford L and Lees A J Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease a clinico-pathologic study of 100 cases see comments. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992,55 181−184
  73. Humbert R, Adler D A, Disteche CM et al The molecular basis of the human serum paraoxonase activity polymorphism Nat Genet 1996,3 73−76
  74. Ibarreta D, Gomez-Isla T, Portera-Sanchez A et al Apolipoprotein E genotype in Spanish patients of Alzheimer or Parkinson disease J Neurol Sci 1995,134 146−149
  75. Ichinose H, Ohye T, Takahashi E et al Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation caused by mutations in the GTP cyclohydrolase I gene Nat Genet 1994,8 236−242
  76. Ichinose H, Ohye T, Segawa M et al GTP cyclohydrolase I gene in hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation Neurosci Lett 1995, 196 5−8
  77. Illanoshkin S N, Ivanova-Smolenskaya I A, Markova ED et al Lack of a-synuclein gene mutations in families with autosomal dominant Parkinson’s disease J Neurol 2000, 247 968−969
  78. Illanoshkin S N, Markova E D, Slominsky P A etal Analysis of the GTP cyclohydrolase I gene in Russian families with dopa responsive dystonia Arch Neurol 1998, 55 789 792
  79. Imai Y, Soda M, Hatton N etal An unfolded putative transmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of parkin Cell 2001, 105 891−902
  80. Inzelberg R, Paleacu D, Champan J et al Apolipoprotein E and Parkinson disease Ann Neurol 1998,44 294
  81. Ishikawa A, Tsuji S Clinical analysis of 17 patients in 12 Japanese families with autosomal-recessive type juvenile parkinsonism Neurology 1996,47 160−166
  82. Joost О, Taylor C, Thomas C et al Absence of effect of seven functional mutations in the CYP2D6 gene in Parkinson’s disease Mov Disord 1999,14 590−595
  83. Kagimoto M, Heim M, Kagimoto К et al Multiple mutations of the human cytochrome P450IID6 gene (CYP2D6) in poor metabolizers of debnsoquine J Biol Chem 1990,265 17 209−17 214
  84. Kakizuka A Protein precipitation a common etiology in neurodegenerative disorders TIG 1998,14 396−402
  85. Katzman R, Galasko D, Saitoh T, Thai L J and Hansen L Genetic evidence that the Lewy bodies variant is indeed a phenotypic variant of Alzheimer disease Brain Cong 1995,28 59−265
  86. Kenny К К, Valina L, Dawson M et al The role of the ubiquitin-proteosomal pathway in Parkinson’s disease and other neurodegenerative disorders Trends in Neurosci 2001, 7−14
  87. Kimura S, Umeno M, Skoda R С et al The human debrisoquin 4-hydroxylase (CYP2D6) locus sequence and identification of the polymorphic CYP2D6 gene, a related gene, and a pseudogene Am J Hum Genet 1989,45 89−904
  88. Kitada T, Asakawa S, Hattori N et al Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism Nature 1998,392 607−608
  89. Klein К, Schumacher К, Jacobs H et al Association studies of Parkinson’s disease and parkin polymorphisms Ann Neurology 2000,48 126−127
  90. Knappskog P M, Flatmark T, Mallet J et al Recessively inherited L-DOPA-responsive dystonia caused by a poin mutation (Q381K) in the tyrosine hydroxylase gene Hum Mol Genet 1995,4 1209−1212
  91. Koller W С How accurately can Parkinson’s disease be diagnosed Neurology 1992,42 6−16
  92. Koller W С, Montgomery E В Issues in the early diagnosis of Parkinson’s disease Neurology 1997,49 10−25
  93. Kondo I, Yamamoto M Genetic polymorphism of paraoxonase (PON1) and susceptibility to Parkinson’s disease Brain Res 1998, 806 271−273
  94. Kostic V S Parkinsonova bolest l parkinsonizam 1998, Beograd
  95. KosakaK and Iseki E Dementia with Lewy bodies Curr Opin Neurol 1996,9 971−975
  96. Kruger R, Kuhn W, Muller T et al Ala30Pro mutation in the gene encoding a-synuclein in Parkinson’s disease Nat Genet 1998, 18 106−108
  97. Kruger R, Vieira-Saecker A M M, Kuhn W et al Increased susceptibility to sporadic Parkinson disease by a certain combined a-synuklein/apolipoprotein E genotype Ann Neurol 1999,45 611−617
  98. Kurth MC, Kurth JH Variant cytochrome P450 CYP2D6allelic frequencies in Parkinson’s disease Lancet 1993, 48 166−168
  99. Lander ES, Schork NJ Genetic dissection of complex traits Science 1994, 265 2037−2048
  100. Leroy E, Boyer R, Auburger G et al The ubiquitin pathway in Parkinson’s disease Nature 1998,395 451−452
  101. Levecque C, Destee A, Mouroux V et al No genetic association of the ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-Ll gene S18Y polymorphism with familial Parkinson’s disease J Neural Tansm 2001, 108 979−984
  102. LeWitt P A, Miller L P, Levine R A etal Tetrahydrobioptenn in dystonia identification of abnormal metabolism and therapeutic trials Neurology 1986,36 760−764
  103. Lincoln S, Vaughan R, Wood N et al Low frequency of pathogenic mutation in the ubiquitin carboxy-terminal hydrolase gene in familial Parkinson’s disease Neuroreprt 1999, 10 427−429
  104. Lohmann E, Periquet M, Bomfati V et al How much phenotypic variation can be attributed to parkin genotype? Ann Neurol 2003, 54 176—185
  105. Lowe J, Mayer R J Ubiquitin, cell stress and diseases of the nervous system Neuropathol AppI Neurobiol 1990, 16 281−291
  106. Lucking С B, Durr A, Bomfati V et al Association between early-onset Parkinson’s disease and mutations in the parkin gene New Engl J Med 2000,342 1560−1567
  107. Lucking С В, Chesneau V, Lohmann E et al Coding polymorphisms in the parkin gene and susceptibility to Parkinson disease Arch Neurol 2003,60 1253−1256
  108. Lucotte G, Turpm J С, Gerard N et al Mutation frequencies of the cytochrome CYP2D6 gene in Parkinson’s disease patients and families Am J Med Genet 1996,67 361−365
  109. Lucotte G, Turpin J С, Raisonnier A Assotciation of apolipoprotein E4 allele with late and early onset Alzheimer disease, but not with vascular dementia or Parkinson disease, in French patients Alzeimer’s Res 1995,1 145−146
  110. Ludecke В, Dwormczak В, Bartholome К A point mutation in the tyrosine- hydroxylase gene associated with Segawa s syndrome Hum Genet 1995,95 123−125
  111. Mackness MI, Arrol S, Mackness В et al The alloenyzmes of paraoxonase determine the effectiveness of high-densitz lipoprotein in protecting low densitz lipoprotein against lipid-peroxidation Lancet 1997, 349 851−852
  112. Mahley R W Apolipoprotein E cholesterol transport protein with expanding role in cell biology Science 1988,240 622−630
  113. Matsumine H, Saito M, Shimoda-Matsubayashi S et al Localization of a gene for an autosomal recessive form of juvenile Parkinsonism to chromosome 6q25 2−27 Am J Hum Genet 1997, 60 588−596
  114. Marder К, Maestre G, Cote L et al The apolipoprotein 84 in Parkinson disease with and without dementia Neurology 1994,44 1330−1331
  115. Marder К, Tang M X, Mejia H, Alfaro В et al Risk of Parkinson’s disease among first-degree relatives A community-based study Neurology 1996,47 155−160
  116. Marsden С D Parkinson’s disease J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994,57 672−681
  117. Maraganore D M, Farrer M J, Hardy S J et al Case-control study of the ubiquitin carboxy-terminal hydrolase LI gene in Parkinson’s disease Neurology 1999,53 1858−1860
  118. Maraganore D M, Farrer M J, Hardy J A et al Case-control study of debrisoquine 4-hydroxylase, N-acetoyltransferase 2, and apolipoprotein E gene polymorphism in Parkinson disease Mov Disord 2000, 15 714−719
  119. Maruyama M, Ikeuchi T, Saiti et al Novel mutation, pseudo-dominant inheritance, and possible familial affects in patients with autosomal recessive juvenile Parkinsonism Ann Neurol 2000,48 245−250
  120. McCann SJ, Pond SM, James KM, Le Couteur DG The association between polymorphisms in the cytochrome P-450 2D6 gene and Parkinson’s disease a case-control study and meta-analysis J Neurol Sci 1997, 153 50−53
  121. Mellick GD, Silburn PA The ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-Ll gene S18Y polymorphism does not confer protection against idiopathic Parkinson’s disease Neurosci Let 2000,293 127−130
  122. Momose Y, Murata M, Kobayashi К et al Association studies of multiple candidate genes for Parkinson’s disease using single nucleotide polymorphisms Ann Neurol 2002, 51 133−136
  123. Mouradian M Recent advances in the genetics and pathogeneses of Parkinson’s disease Neurology 2002,58 179−185
  124. Murphy D D, Rueter S M, Trojanowski J Q, Lee V M Y Synucleins are developmental^ expressed, and alpha-synuclein regulates the size of the presynaptic vesicular pool in primary hippocampal neurons J Neurosci 2000,20 3214−3220
  125. Narabayashi H, Yokoshi M, Lizuka R, Nagatsu T Juvenile parkinsonism Handbook of Clinical Neurology Eds Vinken P J, Bruyn G W, Klawans H L Amsterdam, 1986
  126. Niznik H В, Tyndale R F, Sallee F R et al The dopamine transporter and cytochrome P450IIDl (debnsoquine 4-hydroxylase) in brain resolution and identification of two distinct 3H. GBR-1293 5 bindings proteins Arch Biochem Bioph 1990, 276 424132
  127. Nygaard T G, Wilhelmsen КС, Risch N J et al Linkage mapping of dopa-responsive dystonia (DRD) to chromosome 14q Nat Genet 1993,5 386−391
  128. Nussbaum R L, Polymeropoulos M H Genetics of Parkinson’s disease Hum Mol Genet 1997,6 1687−1691
  129. Ohven RL, Nicoletti G, Citttadella R et al Apohpoprotein E polymorphism and Parkinson disease Neurosci Lett 1999,277 83−86
  130. Pankratz N, William С, Nichols С et al Significant linkage of for Parkinson’s disease 2q36−37 Am J Hum Genet 2003, 72 1053−1057
  131. Piccim P, Burn D J, Ceravolo R et al The role of inheritance in sporadic Parkinson’s disease evidence from a longitudinal study of dopaminergic function in twins Ann Neurol 1999,45 577−582
  132. Periquet M, Latouche M, Lohmann E et al Parkin mutations are frequent and patients wit isolated early-onset parkinsonism Brain 2003,126 1271−1278
  133. Poduslo SE, Riggs D, Roloan T et al Apohpoprotein E and В allels in Parkinson patienta Neuirosci Lett 1995, 194 146−147
  134. Polymeropoulos M H, Higgins J J, Golbe LI et al A gene for Parkinson’s disease maps to 4q21-q23 Science 1996,274 1197−1199
  135. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E et al Mutation in the a-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease Science 1997,276 2045−2047
  136. Pulst S M Genetics of movement disorders Academic Press, 2003
  137. Rajptun A H, Rozdilsky В, Rajptun A, Ang L Levodopa efficacy and pathologic of Parkinson’s syndrome Clin Neuropharmacol 1990,13 553−558
  138. Rajptun A H, Pahwa R, Pahwa P, Rajptun A Prognostic significance of the onset mode in parkinsonism Neurology 1993,43 829−830
  139. Rebeck GW, Perls TT West HL et al Reduced apolipoprotein E epsilon 4 allele frequency m the oldest old Alzheimer’s patients and cognitively normal individuals Neurology 1994,44 1513−1516
  140. Roses A D Apolipoprotein E, a gene with complex biological intereaction in aging brain Neurobiol Disease 1997,4 170−186
  141. Rubinsztein D С, Hanlon С S, Irving R M et al Apo E genotypes in multiple sclerosis, Parkinson’s disease, schwannomas and late-onset Alzheimer disease Mol Cell Probes 1994, 8 519−525
  142. Sabbagh N, Brice A, Marez D et al CYP2D6 polimorphism and Parkinson’s disease susceptibility Mov Disord 1999, 14 230−236
  143. Sachse С, Brockmoller J, Bauer S et al Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population allele frequencies and phenotypic consequences Am J Hum Genet 1997, 60 284−295
  144. Sachetti P, Mitchell TR, Granneman JG et al NurrI enhances transcription of the human dopamine transporter gene through a novel mechanism J Neurochemistry 2001, Vol 76 1565−1572
  145. Savettieri G, Marco E V, Civitelli D et al Lack of association between ubiquitin carboxy-terminal hydrolase LI gene polymorphism and PD Neurology 2001, 57 560−561
  146. Saigoh К, Wang Y L, Suh J G et al Intragenic deletion in the gene encoding ubiquitin carboxy-termnal hydrolase in gad mice Nature Genet 1999,23 47−51
  147. Sandy M S, Armstrong M, Tanner CM et al CYP2D6 allelic frequencies in young-onset Parkinson’s disease Neurology 1996,47 225−230
  148. Satoh J, Kuroda Y A Pohmorphic variation of serine to tyrosine at codon 18 in the ubiquitin C-terminal hydrolase-Ll gene is associated with a reduced risk of sporadic Parkinson’s disease patients J Neurol Sci 2001,189 113−117
  149. Schneider J A, Gearing M, Robbins R S et al Apolipoprotein A genotype in diverse neurodegenerative disorders Ann Neurol 1995,38 131−135
  150. Segawa M, Hosaka A, Miyagawa F et al Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation Adv Neurol 1976, 14 215−233
  151. Shimura H, Hatton N, Kubo S etal Immunohistochemical and subcellular localization of perkin protein absence of protein in autosomal recessive parkinsonism patients Ann Neurol 1999,45 668−672
  152. Shimura H, Hatton N, Kubo S et al // Familial Parkinson disease gene product, is a ubiquitin-protein ligase Nat Genet 2000, 25 302−305
  153. Shimura H, Schlossmacher M G, Hatton N et al Ubiquitinati of a new form of a -synuclein by parkin from human brain implications for Parkinson disease Sci 2001,293 263−269
  154. Schulz JB, Dichgans J Molecular pathogenesis of movement disorders are protein aggregates a common link in neuronal degeneration7 Cur Opin Neurol 1999, 12 433−439
  155. Smith CAD, Gough A A, Leigh PN et al Debnsoquine hydroxylase gene polymorphism and susceptibility to Parkinson’s disease Lancet 1992,339 1375−1377
  156. Spacey S D, Wood N W The genetics of Parkinson’s disease Cur Opin Neurol 1999, 12 427−432
  157. Subbagh N, Brice A, Marez D et al CYP2D6 polymorphism and Parkinson’s disease susceptibility Mov Disord 1999, 14 230−236
  158. Sveinbjornsdottir S, Hicks A A, Jonsson T et al familial aggregation of Parkinson’s disease in Iceland N Engl J Med 2000,343 1765−1770
  159. Taylor M С, Le Couteur D G, Mellick G D et al Paraoxonase polymorphism, pesticide exposure and Parkinson’s disease in a Caucasian population J Neural Transm 2000, 107 979−983
  160. Takahashi H, Ohama E, Suzuki S et al Familial juvenile parkinsonism clinical and pathologic study in a family Neurology 1994,44 437−441
  161. Tan E К, Khajavi M, Thomby J I et al Variability and validity of polymorphism association studies in Parkinson’s disease Neurology 2000,55 533−538
  162. Tanaka Y, Engelender S, Igarashi S et al Inducible expression of mutant a-synuclein decreases proteasome activity and increases sensitivity to mitochondria-dependent apoptosis Hum Mol Genet 2001, 10 919−926
  163. Taner С M, Hubble J В, Chan P Epidemiology and genetics of Parkinson’s disease U Watts R L, Koller W С (eds) Mov Disord MCGrow Hill, New York, 1996
  164. Taner С M, Ottman R, Goldman S M et al Parkinson’s disease in twins an etiologic study JAMA 1999,281 341−346
  165. Thomson G Mapping disease genes family based association studies Am J Hum Genet 1999,57 487−498
  166. Tsuneoka Y, Matsuo Y, Iwahashi К et al A novel cytochrome P450IID6 mutant gene associated with Parkinson’s disease J Biochem 1993,114 263−266
  167. Uversky VN, Li J, Fink A I Pesticides directly accelerate the rate of a-synuklein fibril formation a possible factor in Parkinson’s disease FEBS Letters 2001,500 105−108
  168. Van Duijn С M, Dekker M С J, Bomfati V et al PARK7, a novel locus for autosomal recessive early-onset parkinsonism, on chromosome lp36 Am J Hum Genet 2001,69 629−634
  169. VanDuijnC M, Hendnks L, Cruts M et al Amyloid precursor protein gene mutation in early-onset Alzheimer’s disease Lancet 1991, 337 978
  170. Valente EM, Bentivoglio AR, Dixon PH et al Lokalization of a novel locus for autosomal recessive early-onset parkinsonism, PARK6 on human chromosome Ip35-p36 Am J Hum Genet 2001 68 895−900
  171. Valente, E M, Abou-Sleiman, P M, Caputo, V et al Hereditary early-onset Parkinson’s disease caused by mutations m PINK1 Science 2004, 304 1158−1160
  172. Vingerhoets F J G, Schulzer M, Calne D В, Snow B J Which clinical sign of Parkinson’s disease best reflects the mgrostnatal lesion'' Ann Neurol 1997,41 58−64
  173. Wang M, Hattori N, Matsumine H et al Polymorphism in the parkin gene in sporadic Parkinson’s disease Ann Neurol 1999, 45 655−658
  174. Wang J, Lui Z No assoticiation betwen paraoxonase l (PONl) gene polimorphism and susceptibility to Parkinson’s disease in Chinese population Mov Disord 2000,15 12 651 267
  175. Weisgraber К, Innerarity T, Mahley R Abnormal lipoprotein receptor-binding activity of the human apoE apoprotein due to cysteine-arginine mtrachange at a single J Biol Chem 1989,257 2518−2521
  176. West A, Periquet M, Lincoln S et al Complex relationship betwen parkin mutation and Parkinson disease Am J Med Genet 2002, 114 584−591
  177. Whitehead A S, Bertrandy S, Finnan F et al Frequency of the apolipoprotein E e4 allele in a cse-control study of early onset Parkinson’s disease J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996,61 347−351
  178. Wintermeyer Ph, Kruger R, Kuhn W et al Mutation analysis and association studies of the UCHL1 gene in German Parkinson’s disease patients Neuroreport 2000, 11 20 792 082
  179. Wzolek Z К, Pfeiffer В, Wszolek Z К et al Western Nebraska Family (family D) with autosomal dominant parkinsonism Neurology 1995,45 82−87
  180. Xu P Y, Liang R, Jankovic J etal Association of homozygous 7048G7049 variant in the intron six of NurrI gene with Parkinson’s disease Neurology 2002,58 881−884
  181. Zarate-Lagundes M, Gu W J, Blachard V et al Parkin lmunoreactivity in the brain of human and non-human primates an immunohistochemical analysis in normal condition and parkinsonian syndromes J Compar Neurol 2001,432 184−196
  182. Zhang J, Hatton N, Leroy E et al Association between a polymorphism of ubiquitin carboxy-terminal hydrolase LI (UCH-L1) gene and sporadic Parkinson’s disease Parkinson Relat Disord 2000,6 195−197
  183. Zareparsi S, Camicioli R, Sexton G et al Age at onset of Parkinson disease and apolipoprotein E genotypes Am J Med Genet 2002, 107 156−161
Заполнить форму текущей работой

Сдать сессию!