Метилирование ДНК и старение

Молекулярные события, определяющие транскрипцию, имеют решающий интерес для геронтологов, поскольку регуляция экспрессии генов коренным образом влияет на старение и старческие изменения. Факторы, влияющие на экспрессию гена, но не прямо вызывающие изменения в генетическом коде, могут играть роль в старении. Одним из них является метилирование ДНК (Catania, Fairweather, 1991; Richardson, 2003). До 5% всех остатков цитозина в ДНК млекопитающих метилировано по 5' позиции с образованием 5-метилцитозина (5мЦ). Это единственное постоянно модифицированное основание в ДНК высших эукариот. Метилирование происходит в обеих нитях ДНК симметрично, и остатки 5мЦ всегда фланкируются остатками гуанина со стороны З'-конца. Метилированные остатки цитозина выполняют различные функции, но что еще более важно, метилирование ДНК вовлечено в регуляцию активности генов. Изменения в метилировании, в частности деметилирование динуклеотидов у позвоночных, связано с изменением уровня транскрипции (Mays-Hoopes, 1989). Возрастное деметилирование ДНК было впервые описано в 1973 г. Б. Ф. Ванюшиным и соавт. (Vanyushin et al., 1973). При этом была обнаружена разница в степени деметилирования в тканях крыс — в ткани мозга оно преобладало над тканью печени. В дальнейшем было обнаружено возрастное снижение 5мЦ в легких и культурах фибробластов кожи, для последних была показана связь деметипирования со снижением возможности к росту в культуре (Wilson, Jones, 1983). Было высказано предположение о том, что возрастное деметилирование предрасполагает клетки к опухолевой трансформации.

В табл. 11 суммированы сведения о генах человека, возрастные нарушения функции которых обусловлены гиперметилиронанием (Yuasa et al., 2002). Аберрантные участки метилирования ДНК размером от 0.5 до нескольких тысяч пар оснований являются существенным механизмом инактивации активности генов и часто наблюдается при раке. Эти участки располагаются вблизи генов, часто они обнаруживаются около промоторных областей широко экспрессирующихся генов. Возрастное гиперметилирование наблюдали в нормальной слизистой оболочке толстой кишки и в ряде других органов, причем хронические воспалительные процессы, например хронический язвенный колит или инфицирование Helicobacter pylori, ассоциированы с избыточным метилированием (Yuasa et al., 2002). Отмечают, что возрастное метилирование увеличивается с возрастом линейно, хотя степень его нарастания может варьировать. Метилирование таких генов репарации ДНК, как hMLH1, MGMT и GSTP1, приводя к их инактивации, может способствовать возрастному накоплению мутаций и, возможно, к ускоренному старению и увеличению риска развития рака.