Синтез и разрушение гликозаминогликатов

Метаболизм гликозаминогликанов зависит от соотношения скорости их синтеза и распада.

Синтез гликозаминогликанов Полисахаридные цепи гликозаминогликанов практически всегда связаны с белком, который называется коровым, или сердцевинным. Присоединение полисахарида к белку осуществляется через связующую область, в состав которой чаще всего входит трисахарид галактоза-галактоза-ксилоза (рис. 15−14).

Олигосахариды связующей области присоединяются к кодовому белку ковалентными связями 3 типов:

• 1. О-гликозидной связью между серином и ксилозой;
• 2. О-гликозидной связью между серином или треонином и N-ацетилгалактозамином;
• 3. N-гликозиламиновой связью между амидным азотом аспарагина и N-ацетилглюкозамином.

Полисахаридные цепи гликозаминогликанов синтезируются путём последовательного присоединения моносахаридов. Донорами моносахаридов обычно являются соответствующие нуклеотид-сахара.

Схема, А Схема Б Рис. 15−14. Связующая область гликозаминогликанов.

Реакции синтеза гликозаминогликанов катализируют ферменты семейства трансфераз, обладающие абсолютной субстратной специфичностью. Эти трансферазы локализованы на мембранах аппарата Гольджи. Сюда по каналам ЭР поступает коровый белок, синтезированный на полирибосомах, к которому присоединяются моносахариды связующей области и затем наращивается вся полисахаридная цепь. Сульфатирование углеводной части происходит здесь с помощью сульфотрансферазы, донором сульфатной группы выступает ФАФС (см. раздел 12).

Аминосахара синтезируются из глюкозы; в соединительной ткани -20% глюкозы используется таким образом. Непосредственным предшественником N-ацетилглюкозамина, N-ацетилгалактозамина и сиаловой кислоты является фруктозо-6-фосфат. Источником НН₂-группы в этих сахарах служит глутамин. Аминосахар далее ацетилируется с помощью ацетил-КоА. Активированными формами этих аминосахаров служат их УДФ-производные (схема, рис. 15−15).

Источниками глюкуроновой кислоты в организме человека могут быть пища, внутриклеточное лизосомальное разрушение гликозаминогликанов и синтез глюкуроновой кислоты. Активированная форма глюкуроновой кислоты (УДФ-глюкуронат) образуется при окислении УДФ-глюкозы (см. схему на с. 709).

L-идуроновая кислота образуется после включения D-глюкуроновой кислоты в углеводную цепь в результате реакции эпимеризации.

Схема На синтез гликозаминогликанов влияют глюкокортикоиды: они тормозят синтез гиалуроновой кислоты и сульфатированных гликозаминогликанов. Показано также тормозящее действие половых гормонов на синтез сульфатированных гликозаминогликанов в органах-мишенях.

Разрушение гликозаминогликанов

Гликозаминогликаны отличаются высокой скоростью обмена: полупериод жизни (Т_½) многих из них составляет от 3 до 10 дней (только для кератансульфата Т_½ «120 дней). Разрушение полисахаридных цепей осуществляется экзои эндогликозидазами и сульфатазами, к которым относят гиалуронидазу, глюкуронидазу, галактозидазу, идуронидазу и др. Из внеклеточного пространства гликозаминогликаны поступают в клетку по механизму эндоцитоза и заключаются в эндоцитозные пузырьки, которые затем сливаются с лизосомами. Лизосомальные гидролазы обеспечивают постепенное полное расщепление гликозаминогликанов до мономеров.

Мукополисахаридозы — наследственные тяжёлые заболевания, проявляющиеся значительными нарушениями в умственном развитии детей, поражениями сосудов, помутнением роговицы, деформациями скелета, уменьшением продолжительности жизни. В основе мукополисахаридозов лежат наследственные дефекты каких-либо гидролаз, участвующих в катаболизме гликозаминогликанов. Эти заболевания характеризуются избыточным накоплением гликозаминогликанов в тканях, приводящим к деформации скелета и увеличению органов, содержащих большие количества внеклеточного матрикса. Обычно поражаются ткани, в которых в норме синтезируются наибольшие количества гликозаминогликанов. В лизосомах при этом накапливаются не полностью разрушенные гликозаминогликаны, а с мочой выделяются их олигосахаридные фрагменты. Известно несколько типов мукополисахаридозов, вызванных дефектами разных ферментов гидролиза гликозаминогликанов. Основные типы мукополисахаридозов приведены в табл. 15−5.

Рис. 15−15. Схема синтеза аминосахаров.

Схема Для постановки диагноза конкретного заболевания обычно определяют активность лизосомальных гидролаз. Так как эти болезни в настоящее время не поддаются лечению, необходимо проводить пренатальную диагностику при подозрении на носительство дефектных генов.