Топирамат при лечении парциальных припадков в сочетании с другими антиэпилептическими препаратами

Исторически первыми были исследования по применению топирамата в сочетании с другими антиэпилептическими препаратами у больных с резистентностью к предшествующей противосудорожной терапии. Это объясняется в определенной мере и этическими соображениями, поскольку невозможно было бы полностью отменить все предшествующие антиконвульсанты (Ben-Menachem E., 1997; Ben-Menachem E et al., 1996; Faught E., 1997, Faught E. et al., 1996; Privitera M. et al., 1996; Reife R. et al., 2000; Tassinarri C. et al., 1996). В исследования включались больные с парциальными припадками как с вторичной генерализацией, так и без нее.

Основные результаты этих исследований в обобщенном виде представлены ниже в таблице 1, в которой указано несколько результативных показателей противосудорожного действия топирамата. Обращают на себя внимание близкие значения большинства показателей. Видно, что редукция ежемесячной частоты припадков к концу курса терапии колеблется на уровне 35−50%. Во всех этих исследованиях для оценки этого показателя использовались величины медианы частоты приступов в месяц. Однако при анализе влияния препарата на приступы с вторичной генерализацией можно отметить возрастание этого показателя до 76% в работе Reife R. et al. (1996) и даже до 90% в работе Ben-Menachem E. (1997).

Аналогично, если оценивать встречаемость респондеров при всех приступах, то эта величина в большинстве работ не превышает 47%. Напротив, доля респондеров среди больных с вторичной генерализацией приступов составляет от 47% в работе Privitera et al. (1996) до 67% в исследовании Faught E et al. (1997) и даже 80% в работе Ben-Menachem E. (1997). Иными словами, топирамат позволяет преодолеть явления резистентности у больных с парциальными припадками, но его противорезистентный эффект в наибольшей мере выражен у больных с вторичной генерализацией припадков.

Показатель «нетто-эффективности» свидетельствует о «чистом» эффекте топирамата при исключении так называемого плацебо-эффекта. В большинстве упомянутых исследований он составил от 31% (Reife R. et al., 1996) до 43% (Ben-Menachem E., 1997).

Число респондеров при использовании более жесткого критерия эффективности (редукция >75%) примерно в два раза меньше, чем при применении более распространенного критерия эффективности (редукция >50%), что вполне закономерно.

Из представленных данных можно сделать вывод об эффективности топирамата в качестве дополнительного лекарственного средства при лечении больных эпилепсией с резистентностью к традиционным антиконвульсантам. Исходя из этого возникает вопрос об оптимальном уровне доз препарата у этой категории больных.

В таблице 3 представлены сводные данные из этих исследований по зависимости эффективности препарата от уровня применяемых доз.

Максимальная РП и наибольшая величина ДР на препарат наблюдается при суточной дозе препарата, начиная с 400 мг. Эти показатели принимают значения примерно 40−45%, и различия с плацебо достигают статистически значимого уровня практически у всех исследователей (p<0,01 и p<0,001). Существенно, что при дозе препарата в 200 мг/сут показатели РП и ДР не превышают 30−35%, при этом статистически значимые различия с плацебо отсутствуют. Отсюда следует, что терапевтически эффективная доза топирамата при лечении больных эпилепсией с парциальными припадками и резистентностью составляет не менее 400 мг в сутки. С другой стороны, дальнейшее увеличение дозы препарата не приводит к сколько-нибудь значимому повышению результативности терапии. Очевидно, что суточная доза в 400 мг при лечении этой категории больных в сочетании с другими антиконвульсантами является оптимальной.

Вместе с тем значение данных выводов о максимальной эффективности дозы не менее 400 мг в сутки не следует переоценивать. Так, Luef G. (2002), проанализировав литературные данные других авторов, пришел к выводу, что топирамат при лечении парциальных припадков, резистентных к терапии, начинает проявлять свою эффективность при сочетании с карбамазепином, если применяется в суточной дозе 200 мг. При этом медиана снижения частоты парциальных припадков без генерализации на топирамате по сравнению с плацебо составляла 44% vs. 20% (p<0,001), а для припадков с вторичной генерализацией — соответственно 50% vs. 1% (p50% редукции припадков) соответствующие показатели для топирамата и плацебо составляли 45% и 20% для парциальных припадков и 50% и 34% для вторично генерализованных припадков. При использовании более жесткого показателя терапевтического эффекта (> 75% редукции припадков) соотношение респондеров составляло 24% и 8% для парциальных припадков и 36% и 17% для припадков с вторичной генерализацией. Соотношение больных с полной редукцией припадков было 6% и 2% для парциальных приступов и 14% и 6% для припадков с вторичной генерализацией. Полученные данные представляют большой интерес, т.к. карбамазепин является индуктором печеночных ферментов и, в конечном счете, снижает концентрацию топирамата в крови. Исходя из этого, автор подчеркивает, что в случае применения монотерапии топираматом его эффективная доза может быть меньше 200 и даже 100 мг в сутки.