Газометрический анализ. 
Методы анализа лекарственных препаратов

Газометрический метод имеет ограниченное применение в фармацевтическом анализе. Объектами газометрического анализа являются два газообразных препарата: кислород и циклопропан. Сущность газометрического определения кислорода заключается во взаимодействии с поглотительным раствором, содержащим легко окисляющийся медноаммиачный комплекс. Определение выполняют в приборе Гемпеля (ГФ IX, с. 349), измеряя объем непрореагировавшего газа. Циклопропан определяют аналогично, используя в качестве поглотительного раствора концентрированную серную кислоту (ГФ X, с. 228).

Количественный элементный анализ

Элементный анализ используют для количественного определения органических и элементорганических соединений, содержащих азот, галогены, серу, а также мышьяк, висмут, ртуть, сурьму и другие элементы.

Фармакопейный метод определения азота в органических соединениях известен также под названием метода Кьельдаля. Он основан на сочетании минерализации органического вещества с последующим применением кислотно-основного титрования. Применяют метод Кьельдаля для количественного анализа азотсодержащих органических веществ, а также лекарственных препаратов, содержащих аминный, амидный и гетероциклический азот. Метод включает несколько последовательно выполняемых стадий. Вначале осуществляют минерализацию образца нагреванием с концентрированной серной кислотой.

R-NH₂ + [O] + H₂SO₄ > CO₂^ + H₂O + NH₄HSO₄

Затем действуют на гидросульфат аммония гидроксидом натрия и отгоняют выделяющийся аммиак в приемник, содержащий раствор борной кислоты.

NH₄HSO₄ + 2NaOH > NH₃^ + 2H₂O + Na₂SO₄

Так как борная кислота реагирует с аммиаком с образованием солей метаборной и тетраборной кислот, то в приемнике образуются метаборат и тетраборат аммония:

NH₃ + Н₃ВО₃ > NH₄ВO₂ + Н₂O.

2NH₃ + 4Н₃ВO₃ > (NH₄)₂В₄O₇ + 5Н₂O.

Далее собранный отгон, содержащий весь образовавшийся аммиак в виде метаи тетрабората аммония, титруют 0,1 М раствором соляной кислоты:

NH₄ВO₂ + НС1 + H₂O > NH₄С1 + Н₃ВО₃

(NH₄)₂В₄O₇ + 5Н₂0 + 2НС1 > 2NH₄С1 + 4Н₃ВO₃

Для повышения точности анализа параллельно выполняют контрольный опыт. Разность между количеством миллилитров титрованного раствора соляной кислоты в основном и контрольном опытах, умноженная на 0,0014, соответствует количеству азота (г), который содержится в испытуемом веществе.

Область применения метода Кьельдаля в фармацевтическом анализе довольно широка. ГФ рекомендует его для определения уретанов (мепротан), аминокислот (метионин, глутаминовая кислота) и других азотсодержащих лекарственных веществ (бензогексоний, оксафенамид, дипрофиллин). Самый существенный недостаток метода — его трудоемкость.

Для определения некоторых лекарственных веществ, содержащих легко гидролизующуюся в щелочной среде амидную группу (салициламид, диэтиламид никотиновой кислоты, салюзид растворимый, прозерин), используют упрощенный вариант метода Кьельдаля, исключающий стадию минерализации. Методика определения сводится к разрушению препарата 30%-ным раствором гидроксида натрия в колбе Кьельдаля и отгонке выделяющегося аммиака (или диалкиламина) в приемник.

Взамен трудоемкого метода определения содержания азота в органических лекарственных веществах (метода Кьельдаля) предложен унифицированный способ, основанный на сочетании высокотемпературной окислительной деструкции в замкнутом объеме с последующим газохроматографическим разделением и определением образовавшегося азота (Н.С.Евтушенко). Способ применен для количественного определения метилурацила, пентоксила, аллацила, тетридина, пиперазина, диазолина, бензогексония, дитразина цитрата, которые по НТД определяют методом Кьельдаля или гравиметрическим методом. Анализ после сожжения навески лекарственного вещества выполняют на газовом хроматографе типа ЛХМ-8МД. В качестве стандартного вещества используют п-нитрофенол или п-нитроанилин. Расчет производят методом сравнения высот пиков азота у стандартного и анализируемого веществ. Относительная погрешность определения при анализе индивидуальных веществ не превышает ±2%, продолжительность выполнения 20—25 мин.

В фармацевтическом анализе автоматизированные элементные С-, H-, N-анализаторы наряду с функциональным анализом могут быть использованы для подтверждения подлинности и количественного определения лекарственного вещества. С этой целью используется автоматизированный N-анализатор для унифицированного анализа азотсодержащих лекарственных веществ. Принцип метода состоит в том, что после твердофазного окисления азотсодержащего лекарственного вещества в статическом режиме элементный азот определяют ГЖХ-методом. Метод может использоваться взамен таких трудоемких методов, как гравиметрия и метод Кьельдаля.

Метод сжигания в колбе с кислородом является одним из перспективных методов количественного элементного анализа. Он включен во многие фармакопеи мира, в том числе Международную и Европейскую, но пока ограниченно используется в отечественном фармацевтическом анализе. Метод основан на разрушении органического вещества сожжением в колбе, наполненной кислородом, растворении образовавшихся продуктов в поглощающей жидкости и последующем определении элементов, находящихся в растворе в виде ионов или молекул. Определение выполняют различными химическими или физико-химическими методами. Метод может быть использован для качественного и количественного определения органических лекарственных веществ, содержащих в молекуле галогены, серу, фосфор, азот и другие элементы. Преимущества метода состоят в быстроте процесса минерализации, занимающего несколько секунд; исключении потерь элемента в процессе минерализации, проходящем в герметически закрытой колбе; возможности унификации применительно к различным группам соединений; высокой чувствительности анализа на заключительной его стадии и широкого сочетания метода на этой стадии с физико-химическими методами. Большие перспективы открывает применение метода сжигания в кислороде для определения примесей тяжелых металлов и других элементов в лекарственных веществах при испытании их на чистоту.

ГФ рекомендует этот метод для определения иода в иодорганических лекарственных веществах. Однако проведенные в последние годы исследования подтверждают возможность его использования для элементного анализа сульфаниламидных препаратов и других, содержащих серу, органических лекарственных препаратов. Весьма широки перспективы применения метода для количественного анализа хлори бром-содержащих лекарственных препаратов с последующим использованием меркуриметрического титрования. Важная особенность метода сжигания в кислороде — возможность применения для анализа препаратов в таких лекарственных формах, как таблетки, драже, мази, суппозитории.

Количественный элементный анализ галоген-, мышьяки ртутьсодержащих лекарственных веществ может быть выполнен после предварительной минерализации в различных условиях. ГФ рекомендует метод количественного определения йодсодержащих органических лекарственных веществ (биллигноста, тиреодина и др.), основанный на их минерализации и окислении образовавшегося иона йода в йодат-ион. Последний определяют, используя в качестве восстановителя йодид калия по общему принципу йодатометрии:

KIO₃ + 5KI + 3Н₂SO₄ > 3I₂ + 3K₂SO₄ + 3Н₂O.

Разработаны экспрессные методы окислительной минерализации и определения йод-органических соединений. В качестве окислителей для водорастворимых лекарственных веществ используют перманганат калия, а для нерастворимых в воде — пергидроль в кислой среде. В обоих случаях происходит окисление атомов йода до йодат-ионов, которые затем определяют йодометрическим методом.

В последние годы разработан метод количественного определения галогенсодержащих органических лекарственных веществ, основанный на восстановительной минерализации в среде высококипящего растворителя. Образовавшиеся галоген-ионы титруют меркуриметрическим методом, используя в качестве титранта раствор перхлората ртути.

Для анализа органических веществ, содержащих галоген в алифатическом радикале, предложен способ минерализации, который основан на восстановлении галогена калиевой солью муравьиной кислоты в момент ее выдачения при взаимодействии диметилформамида с гидроксидом калия.

Количественный элементный анализ мышьяксодержащих органических лекарственных веществ (осарсол) основан на минерализации органической части молекулы в присутствии окислителей (смеси концентрированных азотной и серной кислот). В результате минерализации образуется смесь ионов мышьяка (III) и мышьяка (V). Содержащиеся в смеси соединения мышьяка (V) при нагревании с сульфатом гидразина восстанавливаются до мышьяка (III):

2H₃AsO₄ + H₂N-NH₂ > N₂^ + 2H₃AsO₃ + 2Н₂O.

Мышьяк (III) определяют броматометрическим методом.

Ртутьорганическое лекарственное вещество количественно превращают в дихлорид ртути нагреванием на кипящей водяной бане с 0,1 М раствором соляной кислоты. Затем дихлорид ртути действием избытка иодида калия превращают в водорастворимую комплексную соль:

HgCl₂ + 2KI > Hgl₂v + 2КС1.

Hgl₂ + 2KI —> K₂[HgI₄].

а избыток кислоты оттитровывают щелочью.