Сравнительная фармакодинамика и фармакокинетика лекарственных препаратов доксазозина и триметазидина у спортсменов высокой квалификации и у лиц, ведущих обычный образ жизни

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Проблема изучения сравнительной фармакоди-намики и фармакокинетики кардиотропных препаратов при нарушении функции сердечно-сосудистой системы у спортсменов высокой квалификации при физической нагрузке весьма актуальна в последние годы для спортивной медицины и фармакологии здорового человека (19,49).

Характерные для спорта высших достижений предельные по интенсивности и объему тренировочные и соревновательные нагрузки способны приводить в некоторых случаях к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности к изменению нарушения ритма, микроциркуляции в коронарных сосудах, сократительной способности миокарда, что может в значительной степени лимитировать показатели специальной физической работоспособности у высококвалифицированных спортсменов (36,44,129,167).

Тактика использования кардиотропных препаратов, применяемых в спортивной медицине не отличается от коррегирующей терапии сердечно-сосудистых нарушений в клинике, у больных (124). Используемые кардиотропные препараты в спортивной медицине не должны включать в свой состав веществ, отнесенных ВАДА или медицинскими комиссиями Международных Федераций по видам спорта к числу запрещенных допингов (49). С учетом требований антидопингового контроля и достижений современной фармакологии в фармакотерапии и фармакопрофилактике сердечно-сосудистых нарушений для коррекции метаболических микрои макроангиопатии перспективна апробация ген ериков «Доксазозина» и «Депрнорма МВ» в качестве новых средств коррекции нарушения функции сердечно-сосудистой системы у спортсменов высокой квалификации (8,48,55).

В связи с этим изучение фармакокинетики и фармакодинамики является актуальным в применении таблетированных лекарственных форм кардиотропного действия «Кардуры» и «Предуктала МВ», а также препаратов — генериков «Доксазозина» и «Депренорма МВ» у спортсменов 5 высокой квалификации в сравнении с лицами, ведущими обычный образ жизни (далее по тексту добровольцы). Однако до настоящего времени в доступной литературе отсутствуют работы, посвященные вопросу исследования параметров использования (дозированию, длительности приема и т. д.) этих лекарственных средств, а также препаратов-генериков «Доксазозина» и «Де-пренорма МВ» у спортсменов высокой квалификации в сравнении добровольцами.

Цель и задачи исследования

Изучить параметры фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных препаратов доксазозина и триметазидина у спортсменов высокой квалификации в состоянии покоя в сравнении с добровольцами, так как Федеральное агентство по физической культуре и спорту РФ предложило провести сравнительное научное исследование гене-рических препаратов доксазозина и триметазидина, которые планируются к практическому использованию в практике спортивной медицины.

В связи с этим планировалось решение следующих основных задач исследования:

1. С целью исключения применения других лекарственных веществ, которые могут отразиться на конечном результате исследования провести допинг-экспертизу по всем группам запрещенных В АДА лекарственных средств.

2. Оценить фармакокинетические параметры и относительную биодоступность препарата «Доксазозин» в сравнении с препаратом «Кардура» у спортсменов высокой квалификации и добровольцев.

3. Оценить фармакокинетические параметры и относительную биодоступность препарата «Депренорм МВ» в сравнении с препаратом «Пре-дуктал МВ» у спортсменов высокой квалификации и добровольцев.

4. Провести сравнительное фармакодинамическое исследование и оценить влияние препаратов доксазозина и триметазидина на параметры гемодинамики (ЭКГ, АД, ЧСС) и биохимические показатели крови щелочную фосфатазу, креатинин) у спортсменов высокой квалификации и добровольцев.

5. На основании полученных данных дать обоснование возможности использования таблетированных форм препаратов доксазозина и триме-тазидина у спортсменов высокой квалификации в соответствии с положением по применению, разработанной для людей, ведущих обычный образ жизни.

Научная новизна исследования. Впервые проведено сравнительное исследование фармакокинетики и фармакодинамики новых отечественных препаратов «Доксазозин» производства «ЗАО «ФП Оболенское» (Россия) и «Де-пренорм МВ» производства ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия) у спортсменов высокой квалификации и добровольцев.

Показано, что изученные лекарственные препараты биоэквивалентны оригинальным препаратам «Кардуре», производства «Пфайзер» (США) и «Пре-дукталу МВ» производства «Сервье» (Франция) как при применении у спортсменов высокой квалификации, так и у добровольцев.

При анализе собственно фармакодинамического эффекта в случае с систолическим и диастолическим артериальным давлением в ряде временных точек достоверных различий между тестовым и оригинальным препаратом не наблюдалось.

Практическая значимость исследования. Полученные результаты позволяют проводить одновременную коррекцию скорости восстановления и реабилитации высококвалифицированных спортсменов с учётом оценки состояния сердечнососудистой системы (с целью повышения адаптации к физической нагрузке). Показана целесообразность комплексного фармакоки-нетического и фармакодинамического подхода к исследованиям биоэквивалентности в случае препаратов, для которых возможно фиксирование фармакодинамического эффекта у высококвалифицированных спортсменов. Сделано заключение о возможности использования таблетированных лекарственных форм доксазазина — «Доксазозин» производства «ЗАО «ФП Оболенское» (Россия), и «Кардуре», производства «Пфайзер» (США), а также триме-тазидина — «Депренорм МВ» производства ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия) и «Предуктал МВ» производства «Сервье» (Франция) у спортсменов высокой квалификации в соответствии с. положением представленным в Формулярной системе разработанной для людей, ведущих обычный образ жизни.

Основные положения, вынесенные на защиту.

1. Сравнительная фармакокинетика и фармакодинамика препаратов кардио-тропного действия доксазозина — «Кардуры» и «Доксазозина» и триметазиди-на — «Предуктала МВ» и «Депренорма МВ» у спортсменов высокой квалификации и у добровольцев, позволяет использовать их в тренировочном, соревновательном и реабилитационном периоде.

2. Проведение фармакодинамического исследования препаратов — генериков при однократном приеме на показатели сократимости левого желудочка и центральной гемодинамики не имеют достоверных различий, как у спортсменов высокой квалификации, так и у добровольцев.

3. Проведение процедуры допинг — контроля подтверждает факт не применения спортсменами других лекарственных препаратов в течение двух недель.

Внедрение в практику. Результаты исследования используются в отделении восстановительного лечения в Московском Научно — Практическом Центре Спортивной Медицины, на кафедре госпитальной терапии РГМУ и других клиниках, как компонент комплексной программы по реабилитации спортсменов. По данным изучения биоэквивалентности новые отечественные препараты прошли регистрацию и разрешены для применения в широкой медицинской практике на территории Российской Федерации. Дано заключение в Федеральное агентство по физической культуре и спорту РФ о возможности применения «Доксазозина» и «Депренорма МВ» в спортивной медицине.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на лабораторной конференции лаборатории клинической фармакологии и анти-допин-гового контроля МНПЦСМ (Москва, 2004,2005, 2006), на международной конференции «Олимпийский спорт и спорт для всех» (Киев, 2005), на научной конференции ВНИИФК (Москва, 2003), на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), на совместной конференции МНПЦСМ и ГУ НИИ Неврологии РАМН (2006).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 2 статьи в центральной печати.

Выводы.

1. При однократном приёме препаратов — «Доксазозин» и «Кардура» в 1 *' дозе 8 мг доксазозина, «Депренорм МВ» и «Предуктал МВ» в дозе 70 мг триметазидина нами не было отмечено достоверных различий показателей фармакокинетических параметров на всём интервале наблюдения от 0 до 48ч (для доксазозина) и от 0 до 24ч (для триметазидина) как у спортсменов высокой квалификации так и у добровольцев в состоянии покоя.

2. Влияние изученных генерических препаратов «Доксазозин» и «Депренорм МВ» до и после однократного приёма лекарственных средств на параметры гемодинамики (САД, ДАД, ЧСС) и ЭКГ у спортсменов высокой квалификации и у добровольцев сопоставимо с влиянием на те же показатели оригинальных препаратов «Кардура» и «Предуктал МВ».

3. Применение препаратов «Доксазозин» и «Депренорм МВ» является эффективным недопинговым методом коррекции функционального состояния и физической работоспособности у высококвалифицированных спортсменов. 4. Учитывая фармакокинетическое исследование препаратов «Доксазо-зин» и «Депренорм МВ» они планируются применяться в спортивной медицине.

Практические рекомендации на современном этапе.

Изученные нами новые отечественные лекарственные препараты «Доксазозин» и «Депренорм МВ» могут быть рекомендованы в клиники спортивной медицины, как средство реабилитации и расширения границ адаптации к физической нагрузке и являются более доступными с точки зрения фармакоэкономики.

3. 2. 5.

Заключение

.

Среднее значение величины относительной биодоступности триметазидина препарата «Депренорм МВ» производства ЗАО «Ка-нонфарма продакшн» (Россия) к препарату сравнения «Предуктал МВ» производства фирмы «Сервье», (Франция) составляет 102,7% и с 90% вероятностью находится в допустимых пределах (80−120%).

Проведенные фармакокинетические исследования позволяют сделать вывод о биоэквивалентности таблеток «Депренорм МВ» производства ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия) к препарату сравнения «Предуктал МВ» производства фирмы «Сервье», (Франция).

3. 3. Влияние тестируемых лекарственных форм доксазозина и тримета-зидина на параметры гемодинамики и ЭКГ.

Оценивая данные фармакокинетики, мы проанализировали механизм действия препаратов на параметры гемодинамики. Однократный приём изучаемых препаратов и препаратов сравнения практически не вызывал снижение артериального давления в обеих исследуемых группах. В отдельных случаях у спортсменов (6 человек) при приёме препаратов I группы нами было отмечено короткое и менее выраженное снижение САД в точках 2 и 3 часа, снижение ДАД у этих же спортсменов мы не отмечали. Достоверных отличий при анализе абсолютных значений АД между препаратами выявлено pie было. При анализе собственно фармакодинамиче-ского эффекта в случае с САД и ДАД в ряде временных точек достоверных различий между тестовым и оригинальным препаратом не наблюдалось.

При оценке фармакодинамического эффекта на параметры фармакоди-намики для препаратов II группы не выявил достоверного различия. Нами не было отмечено ни в одной временной точке изменения величины САД и ДАД. Достоверных отличий уровня АД при однократном приёме как «Депренорма МВ» так и «Предуктала МВ» выявлено не было.

Для подтверждения данных фармакодинамики нами было проанализировано влияние тестируемых препаратов на показатели сократимости сердца. Измерение ЭКГ проводилось у добровольцев и спортсменов в состоянии покоя до и через 48 часов после приёма препаратов для I группы, и для препаратов II группы до приёма, через' 24 часа после однократного приёма препаратов.

Актуальным представляется изучение фармакодинамики под действием тестируемых препаратов на показатели коронарного кровотока у спортсменов высокой квалификации под действием «Доксазозина» и «Депренорма МВ».