Лекарственные растения, применяемые для коррекции климактерических расстройств

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ Учреждение образования

«БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Кафедра организации фармации Лекарственные растения, применяемые для коррекции климактерических расстройств ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ГФ РБ — Государственная фармакопея Республики Беларусь ЗГТ — Заместительная гормональная терапия ЛРС — Лекарственное растительное сырье ЛР — Лекарственное растение БАД — Биологически активная добавка МКБ — Международная классификация болезней ЛГ — Лютеинизирующий гормон ФСГ — Фолликулостимулирующий гормон ТРФ — Трансформирующий ростовой фактор РЭ — Рецептор к эстрогену СЭРМ — Селективный модулятор эстрогенных рецепторов ТСХ — Тонкослойная хореография ВЭЖХ — Высокоэффективная жидкостная хроматография ВФС — Временная фармакопейная статья ВВЕДЕНИЕ По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время 10% всей популяции Земного шара составляют женщины в климактерическом периоде. Ежегодно их число возрастает на 25 млн человек и к 2030 году их численность прогнозируется более 1 миллиарда. Симптомы климакса и отдаленные последствия менопаузы значительно ухудшают здоровье и благополучие женщин, снижая качество их жизни. В настоящее время наиболее эффективным методом лечения климактерических расстройств является заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Однако существует ряд абсолютных и относительных противопоказаний к назначению гормональных препаратов.

Поиск альтернативных методов лечения климактерических расстройств проводится постоянно. Одним из таких методов является фитотерапия на основе ЛРС, содержащего фитоэстрогены. Коррекция нервно-психических расстройств может проводиться ЛР, обладающими седативным и антидепрессивным свойствами.

Цель работы: изучить возможности применения фитотерапии для коррекции климактерических расстройств.

Задачи :

· выяснить этиологию, патогенез и основные клинические проявления климактерических расстройств;

· обосновать применение отдельных классов биологически активных веществ для коррекции климактерических расстройств;

· определить ЛР, применяемые для терапии климактерического синдрома;

· дать ботаническую характеристику, изучить ареал распространения, особенности сушки и заготовки лекарственных растений, применяемых для коррекции климактерических расстройств;

· указать химический состав лекарственного растительного сырья;

· изучить фармакологические эффекты лекарственных растений и механизм их действия;

· проанализировать современный рынок лекарственных средств и БАДов растительного происхождения для коррекции климактерических расстройств.

Для выполнения указанных задач и достижения поставленной цели были изучены различные периодические издания, диссертации и авторефераты диссертаций белорусских и зарубежных авторов, учебные пособия по фармакогнозии, фармакопеи различных стран, в том числе и ГФ РБ.

1. ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА КЛИМАКТЕРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

1.1 Определение понятий и положение в МКБ-10

Климактерий (климакс, климактерический период) — физиологический период, в течение которого репродуктивная система переходит от активного функционирования к состоянию относительного покоя, который характеризуется постепенным «выключением» работы яичников, вследствие чего прекращается менструальная и детородная функции [5,6].

Климактерический синдром — патологический симптомокомплекс, развивающийся в период угасания функций репродуктивной системы на фоне общей возрастной инволюции организма и обусловленный дефицитом эстрогенов и прогестерона [2,5].

В климактерическом периоде выделяют несколько фаз:

Пременопауза — период подготовки организма к прекращению менструальной функции, начинается с появления первых симптомов климактерия и заканчивается с последней менструацией.

Менопауза — прекращение менструаций на фоне угасания функциональной активности яичников. Данный период определяется ретроспективно при отсутствии спонтанных менструаций в течение 12 месяцев и более.

Постменопауза — начинается с момента последней самостоятельной менструации, естественной или искусственной, продолжается до 65—69 лет, постепенно переходя в период старости.

Перименопауза — включает в себя период с момента появления первых клинических, эндокринологических и биологических симптомов менопаузы и 2 года после последней самостоятельной менструации [2,5].

Место климактерических расстройств в международной классификации болезней 10-ого пересмотра:

N00-N99 Болезни мочеполовой системы

N80-N89 Невоспалительные заболевания женских половых органов

N95 Нарушения менопаузы и другие нарушения в околоменопаузном периоде

N95.0 Постменопаузные кровотечения

N95.1 Менопауза и климактерическое состояние у женщины.

лекарственный климактерический расстройство фармакологический

1.2 Этиология и патогенез Репродуктивная и менструальная функции женщины в норме находятся под нейроэндокринным контролем гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой систем. Циклические процессы секреции гонадолиберина и гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ) обеспечивают рост и созревание фолликулов, процессы овуляции и циклическую секрецию половых гормонов. Происходящие под влиянием эстрогенов и прогестерона морфофункциональные изменения в эндометрии обеспечивают условия для имплантации оплодотворенной яйцеклетки и успешного развития беременности, если цикл не заканчивается менструацией (Рисунок 1.1) [2,5] .

Рисунок 1.1 — Гормональная регуляция менструального цикла Основные процессы, происходящие в яичниках и приводящие к менопаузе, связаны с постепенным истощением первоначального запаса фолликулов, прекращением их созревания и ускорением процессов атрезии, что приводит к постепенному снижению функции яичников[5].

В течение долгих лет система гипоталамус — гипофиз — яичники функционирует как саморегулирующая система по принципу обратной связи. Однако с возрастом наступают иволютивные изменения гипоталамуса, что проявляется повышением порога чувствительности его к действию эстрогенов и повышенной продукцией гонадотропных гормонов, прежде всего ФСГ. Нарушается также цикличность их выделения. В силу все увеличивающейся стимуляции яичников со стороны гипоталамуса они секретируют в кровь большое количество не только эстрогенов, но и промежуточные продукты их синтеза. Однако с определенного момента количество вырабатываемых гормонов яичниками оказывается недостаточным для торможения возбужденной гипоталамической активности и высокой продукции ФСГ. В течение первого года после менопаузы уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови возрастает в 13 раз, ЛГ — приблизительно в 3 раза. Снижение выделения ФСГ не происходит, и поэтому не наступает овуляция. С прекращением овуляции не развивается желтое тело, прекращается репродуктивная функция [2,5].

Таким образом, с возрастом у женщины на всех уровнях нейроэндокринной системы последовательно развиваются нарушения, которые характеризуются:

* нарушением ритма секреции гонадолиберина;

* нарушением характера секреции ФСГ и ЛГ;

* уменьшением количества овуляторных циклов, затем хронической ановуляцией;

* истощением фолликулярного запаса яичников, что приводит к угасанию репродуктивной и менструальной функции [2,4,5].

1.3 Клиническая картина Симптомы климакса развиваются постепенно. В зависимости от времени манифестации их подразделяют на 3 группы:

1 группа — ранние симптомы. Включают в себя вазомоторные симптомы, такие как приливы жара, ознобы, повышенная потливость, головные боли, изменение артериального давления, учащенное сердцебиение, а также эмоционально-вегетативные — раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, нарушение памяти и концентрации, сексуальная дисфункция.

В основе психоэмоциональных и вегетососудистых нарушений в климактерии лежит резкое снижение продукции эстрогенов с одновременным повышением секреции ЛГ и ФСГ, нарушение синтеза нейротрансмиттеров, снижение допаминергического тонуса, ухудшение работы серотонинергической системы, нарушение норадренергического тонуса, что способствует развитию тревожно-депрессивных, ипохондрических состояний [5,6].

Расстройства сна, происходят при ускоренном распаде медиаторов серотонина и норадреналина, за счет чего снижается как общая продолжительность сна, так и фазы глубокого сна. [2,5].

Вегетососудистые нарушения в виде приливов жара в верхней половине туловища и голове, сопровождаются расширением периферических сосудов, учащением сердцебиения и являются результатом изменения работы центральных нейротрансмиттеров в условиях гипоэстрогении [3, 5].

2 группа — средневременные симптомы. Урогенитальные — сухость во влагалище, боль при половом сношении, зуд и жжение, уретральный синдром, цисталгии, недержание мочи. Изменение со стороны кожи и ее придатков — сухость и ломкость волос и ногтей, появление морщин.

3 группа — поздние симптомы, возникают из-за обменных нарушений и носят генерализованный характер. Обменные нарушения возникают не одномоментно. Клинически наиболее ярко они проявляются в постменопаузе и затрагивают сердечнососудистую (атеросклероз), костную (остеопороз) и нервную системы (болезнь Альцгеймера) [5,6].

2 КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БАВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Основными БАВ, оказывающими влияние на течение климактерического периода, являются фитоэстрогены, по структуре близкие к эндогенным эстрогенам и представляющие собой нестероидные вещества класса полифенольных соединений.

Все фитоэстрогены можно разделить на 2 группы:

ь изофлавоноиды, соответствующие по структуре гетероциклическим фенолам;

ь лигнаны, структурно относящиеся к классу дифенолов.

Некоторые авторы также выделяют в отдельную группу куместаны.

Изофлавоноиды и куместаны — это гликозилированные производные. В кишечнике они гидролизуются и метаболизируются, в результате образуются соединения с эстрогенной активностью: формононетин, дейдзеин, генистейн, биоканин-А. Биоканин метаболизируется до генистейна, а формононетин — до дейдзеина и эквола, обладающих наибольшей эстрогенной активностью.

Основным представителем куместанов является куместрол.

Наиболее изученные лигнаны — энтеродиол и энтеролактон — продукты метаболизма их предшественников под действием микробов кишечника — секоизоларицирезинола и метайрезинола. Энтеродиол может окисляться в кишечнике до энтеролактона [4,6,7].

Основа эстрогенной активности — фенольное кольцо и по крайней мере одна гидроксигруппа, расположенная на фиксированном расстоянии от фенольной гидроксигруппы. Наиболее близки по структуре и оказываемому действию к эстрогенам изофлавоны, особенно генистеин и дайдзеин.

Будучи намного слабее натурального эстрадиола, изофлавоны в некоторых тканях вызывают проэстрогенный ответ, в других подавляют эстрогенные эффекты, что объясняется разным их сродством к двум подтипам рецепторов эстрогенов (РЭ). Если аффинность эстрадиола к РЭ принять за 100%, то аффинность генистеина к РЭ-? составляет 5%, а к РЭ-? — 3 6%, то есть в отношении РЭ-? гинестеин проявляет активность, сравнимую с активностью эстрона.

Избирательно связываясь с РЭ, фитоэстрогены конкурируют с активным эстрадиолом, вытесняя его, или даже блокируют функцию РЭ, оказывая антипролиферативное действие на органы-мишени. Это позволяет отнести фитоэстрогены к селективным модуляторам эстрогенных рецепторов (СЭРМ).

Фитоэстрогены стимулируют в печени синтез глобулина, связывающего половые стероиды, что снижает биодоступность и эстрогенов, и андрогенов, избыток которых в постменопаузе неблагоприятен с позиций кардиометаболического риска [6,7].

Важным является тот факт, что фитоэстрогены оказывают регулирующее влияние на гормональный статус не только через стероидные рецепторы, но и путем других гормонопосредованных механизмов. Например, улучшают соотношение гидроксилированных метаболитов эстрогенов — снижают образование канцерогенных 16-ОН-эстрона и 4-ОН-эстрона и стимулируют образование физиологичного 2-ОН-эстрона [4,6].

Они также ингибируют активность ароматазы, уменьшая преобразование тестостерона и андростендиона в эстрогены в жировой ткани и клетках молочных желез.

Фитоэстрогены оказывают положительны эффект в отношении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, что связано с изменением липидного профиля, антиоксидантной активностью, ингибированием агрегации тромбоцитов и непосредственным воздействием на эпителий сосудов. Они снижают уровень липопротеидов низкой плотности, повышая количество их рецепторов в печени и снижают эндогенную выработку холестерина путем ингибирования 7?-гидроксилазы, повышают эластичность артерий, снижают их ригидность и положительно влияют на артериальное давление [6,7,11].

Исследования in vitro и in vivo показали, что фитоэстрогены способствуют профилактике потери костной ткани, а также оказывают анаболическое влияние на кости.

Однако, только фитоэстрогены не способны полностью удовлетворить все направления лечения симптомов, ассоциированных с менопаузой. Поэтому необходимо комплексное лечение, включающее БАВ обладающие седативным, антидепрессивным, адаптогенным, иммуностимулирующим, антиоксидантным действиями. К таким соединениям будут относится флавоноиды, витамины, тритерпеноиды, фенольные соединения и др.

3. ЛР И ЛРС, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

3.1 Клопогон кистевидный (Воронец кистевидный) ЛР: Cimicifuga racemosa — Клопогон кистевидный (Рисунок 3.1). Семейство: Ranunculaceae — Лютиковые. ЛРС: Cimicifugaе racemosaе rhizomata cum radicibus — Клопогона кистевидного корневища с корнями.

Рисунок 3.1 — Клопогон кистевидный

3.1.1 Ботаническое описание Многолетнее травянистое растение с прямым гладким стеблем и сложными листьями, растущими из мясистого корневища высотой до 2,5 метров. Стебель имеет прямоугольное сечение. Базальные листья широкие и длинные, черешковые, дважды или трижды тройчаторассечённые, зелёного или тёмно-зелёного цвета с глянцевым блеском, распложены очередно. Листовая пластинка гладкая, длиной до 12 см, овальной формы с двумя-тремя глубокими зубчатыми выступами (лопастями). На терминальном листочке хорошо различаются три лопасти, в основании разделённые глубокими жилками. Большинство растений имеет только один сложный лист.

Цветёт с июня по сентябрь. Соцветие — змеевидная кисть на вершине стебля длиной до 1 м. Цветки белые, опушённые, с неприятным горьковато-сладким запахом. Четыре чашелистика похожи на лепестки и быстро опадают, обнажая многочисленные кремового цвета тычинки. Лепестки продолговатые, до 3 мм в длину. Пестик один с широким рыльцем и одной завязью. Плод — сухая листовка (5—10 мм), в которой помещается от 8 до 10 семян [9,10].

3.1.2 Ареал распространения и места обитания Распространен в восточной части Северной Америки. Также встречается в южной части Хабаровского края, бассейне Амура, Приморском крае, на побережье Японского моря, в восточном Забайкалье. Произрастает в затемненных участках влажных лиственных лесов и на их опушках, по склонам оврагов, берегам ручьёв, в зарослях кустарников и сочных трав.

3.1.3 Заготовка, сушка, хранение ЛРС заготавливают в августе — сентябре. Выкопанные корневища с корнями отряхивают от земли, промывают в воде, стебли выбрасывают, срезая их у самого основания, толстые корневища разрезают вдоль или разрубают на куски. Подвяливают на воздухе и сушат при температуре 40 — 50 °C в сушилках или печах, допустима естественная сушка в хорошо проветриваемых помещениях. Хранят в сухом месте [9,10,13].

3.1.4 Химический состав. БАВ ЛРС клопогона кистевидного Тритерпеноиды. Подземные части растения содержат более 40 окисленных тритерпеновых гликозидов. Основными являются 23-эпи-26-деоксиактеин, актеин, цимирацемозид А, цимирацемозид С (цимигенол-3-О-арабинозид) и цимигенозид, цимицифугозид.

Фенольные соединения. Идентифицированы кофейная, хлорогеновая, цикориевая, коричная и изоферуловая кислоты (0,45%), а так же флавоноид гиперозид и изофлавоноид формононетин.

Обнаружены алкалоиды и производные дофамина, такие как циклосимипронидин В, сальсолинол, допаргин, гидрокситирозол-3-О-глюкозид. В подземных органах накапливаются танины, камеди, витамины, макрои микроэлементы [10,13].

В ГФ РБ ЛРС не занесено. Соглано Японской фармакопее:

ь веществ, экстрагируемых этиловым спиртом, не менее 18%;

ь общей золы не более 9%;

ь золы, растворимой в хлористоводородной кислоте не более 1,5%;

ь тяжелых металлов не более 10 ppm;

ь мышьяка не более 5 ppm.

ЛРС Клопогона кистевидного корневища с корнями занесены в Амереканскую, Немецкую и Французскую гомеопатическую фармакопеи.

Стандартизацию чаще всего проводят по количественному содержанию 23-эпи-26-деоксиактеина методом ТСХ или ВЭЖХ [15,27,29].

3.1.5 Фармакологическая активность и механизм действия Несмотря доказанную клиническую эффективность ЛС и БАДов на основе клопогона для коррекции климактерических расстройств, механизм действия доподлинно не установлен. Известно, что частично действующие вещества экстракта являются селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов: связываются с рецепторами яичников, костей, головного мозга, печени, аорты, но не воздействуют при этом на матку и не стимулируют рост эндометрия. Данное эстрогеноподобное действие приписывают формононетину [9,10, 11].

Предполагаемый механизм действия сравним с низкодозированными конъюгированными эстрогенами. Связываясь с эстрогеновыми рецепторами в либрикоретикулярном комплексе, клопогон нормализируют синтез и обмен катехоламинов, а также активность центра терморегуляции [11,12].

БАВ растения оказывают гипотензивное действие, сопровождающееся в эксперименте на животных улучшением сердечной деятельности, расслаблением гладкой мускулатуры. Также достоверно известно, что экстракт цимицифуги снижает уровень ЛГ, аналогично действию, оказываемому эстрогенами [10,12].

Экстракт Клопогона кистевидного — эффективное средство для облегчения физических (приливы, ночные испарины, головные боли) и психологических (депрессии, беспокойство, нервозность, бессонница) симптомов менопаузы.

3.1.6 ЛС и БАДы на основе Клопогона кистевидного

1. Климадинон и Климадинон Уно (Рисунок 3.2).

Рисунок 3.2 — Лекарственное средство Климадинон Сравнительная характеристика представлена в таблице 3.1 [24,25].

Таблица 3.1 — Особенности препаратов Климадинон и Климадинон Уно

2. Климактоплан К — таблетки (Рисунок 3.3).

Рисунок 3.3 — Климактоплан К В 1 таблетке содержится: Чилибуха игнация, Клопогон кистевидный, Каракатица аптечная, Сангвинария канадская.

Климактоплан К является гомеопатическим ЛС без утвержденных терапевтических показаний. Традиционно применяется в комплексной терапии при климактерических расстройствах.

Противопоказания: чувствительность к одному или нескольким компонентам препарата.

Побочное действие: могут отмечаться реакции гиперчувствительности к ингредиентам препарата, носовые кровотечения или учащаться менструальные кровотечения. Производитель: Deutsche Homoopathie-Union DHU-Arzneimittel GmbH & Co. KG., Германия [24,25].

3. Ременс — капли гомеопатические для приема внутрь (Рисунок 3.4).

Рисунок 3.4 — Гомеопатические капли Ременс Состав: Цимицифуга, Сангвинария канадская, Пилокарпус, Секрет железы Каракатицы, Яд змеи Сурукуку.

Показания: комплексное лечение нарушений менструального цикла (дисменорея, вторичная аменорея, предменструальный синдром), климактерический синдром, эндометрит.

Противоказания: Повышенная чувствительность к компонентам препарата, дети до 12 лет (из-за недостаточности клинических знаний) Побочное действие: редко слюноотделение.

Производитель: Richard Bittner AG, Австрия. [24,25]

4. Климаксан — гранулы гомеопатические (Рисунок 3.5).

Рисунок 3.5 — Гранулы гомеопатические Климаксан В 1 таблетке содержится: Сimicifuga racemosa — С200; Lachesis mutus — С50; Apis mellifica— С200 в соотношении 1:1:1

Гомеопатическое ЛС без утвержденных терапевтических показаний. Традиционно применяется в качестве симптоматического средства в терапии проявлений климактерического синдрома (раздражительность, эмоциональная лабильность, нарушения сна, головная боль, головокружение, потливость).

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, детский возраст до 18 лет.

Побочное действие: аллергические реакции Производитель: НПФ Материа Медика Холдинг ООО, Российская Федерация [24,25].

4. ЦИ-КЛИМ — БАД, таблетки, покрытые оболочкой (Рисунок 3.6).

Рисунок 3.6 — БАД «ЦИ-КЛИМ»

В 1 таблетке содержится цимицифуги экстракт сухой с содержанием суммы тритерпеновых гликозидов в пересчете на 27-деоксиактеин 2,5% - 0,02 г.

Показания: вегето-сосудистые и психоэмоциональные расстройства в пре-, пости менопаузе (в т.ч. приливы, повышенная потливость, нарушение сна, повышенная нервная возбудимость, изменение настроения, апатия); расстройства, связанные со снижением уровня эстрогенов в период менопаузы.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата; эстрогенозависимые опухоли.

Принимать с осторожностью: нарушения функции печени; эпилепсия; заболевания и травмы головного мозга (применение возможно только после консультации с врачом).

Побочное действие: аллергические реакции, в редких случаях — боль в эпигастральной области и увеличение массы тела [24,25].

3.2 Якорцы стелющиеся ЛР: Tribulus terestris — Якорцы стелющиеся (Рисунок 3.7). Семейство: Zygophyllaceae — Парнолистниковые ЛРС: Тribuli terrestris herba — Якорцев стелющихся трава.

Рисунок 3.7 — Якорцы стелющиеся

3.2.1 Ботаническое описание Однолетнее травянистое растение. Стебли распростертые по земле, с восходящей вершиной, от основания ветвистые, длиной от 50 до 180 см, опушенные длинными отстоящими и короткими прижатыми волосками. Листья супротивные, парноперистосложные, длиной 3−8 см, с 6−9 парами мелких продолговатых листочков. Цветки желтые, актиноморфные, диаметром до 1,2 см, одиночные, расположены в пазухах листьев. Околоцветник двойной. Тычинок 10. Гинецей ценокрапный из 5 сросшихся плодолистиков. Плод — ценокарпий, распадающийся при созревании на 5 звездчато расположенных угловатых «плодиков», несущих на спинке 4 длинных, твердых и острых шипа, а также многочисленные бугорки. Семян 1−3 в каждом полуплодике [13,14].

В южной части ареала цветут в апреле-мае, возле северной границы — в июне-июле. Растение плодоносит с июня-июля до заморозков.

3.2.2 Ареал распространения и места обитания Произрастают обычно в сухих степях на юге европейской части России и стран СНГ (Украина, Крым, Молдова), в полупустынях Средней Азии, в Казахстане, на Кавказе, Алтае, в Восточной Сибири. Растет в сорных местах по пустырям, в долинах рек, преимущественно в зоне степей и пустынь, часто на песчаных почвах, как сорняк бахчевых культур, на песчаных пляжах и ракушечниках на берегах Азовского, Черного и Каспийского моря [13,16].

3.2.3 Заготовка, сушка, хранение Заготовку проводят в период цветения и плодоношения (июнь-сентябрь). Растение выдергивают с корнями или отрубают надземную часть близ поверхности почвы киркой или мотыгой. Затем удаляют посторонние растения и сушат. Траву раскладывают рыхлым слоем не толще 20 см под навесом, на чердаках, токах или па почве, лишенной растительности. В течение первых 1 — 2 дней сушки сырье ежедневно ворошат. В дождливую погоду укрывают брезентом или пленкой. Заготовку необходимо проводить в рукавицах, так как колючие плоды растения травмируют кожу рук.

Хранят в сухих, хорошо проветриваемых помещениях.

3.2.4 Химический состав и числовые показатели Надземная часть якорцев стелющихся содержит стероидные сапонины: фуростаноловые гликозиды (около 2%) — протодиосцин и протограциллин, которые в ходе ферментативного гидролиза трансформируются в спиростаноловые гликозиды — диосцин (агликон диосгенин) и грациллин соответственно. К сопутствующим веществам относятся флавоноиды (астрагалин, рутин, трибулозид), алкалоиды (гармол, гармин), дубильные вещества, стерины. ЛРС концентрирует Zn, Cd, Sr, Ba, Se [13,14].

ЛРС Якорцев стелющихся трава не занесено в ГФ РБ. В РФ качество сырья регламентируется требованиями ВФС 42−827−79.

Числовые показатели:

ь содержание фуростаноловых гликозидов не менее 0,7%

ь влажность не выше 13%

ь золы общей не более 16%

ь органических и минеральных примесей не более 1%

ь для измельченного сырья регламентировано содержание частиц, не проходящих сквозь сито с диаметром отверстий 7 мм (не более 2%) и проходящих сквозь сито с диаметром 0,2 мм (не более 5%)[23].

3.2.5 Фармакологическая активность и механизм действия БАВ Якорцев стелющихся травы обладают относительно узким спектром действия. ЛС на основе ЛРС обладают гипотензивной, антисклеротической, диуретической активностью, нормальзуют баланс тестостерона, эстрогена и прогестерона.

Механизм действия связан с протодиосцином, который метаболизируется в организме до дегидроэпиандростерона, который оказывает благоприятный эффект на проницаемость клеточной мембраны, эректильную дисфункцию, метаболизм холестерина и иммунитет. Другие активные фуростаноловые сапонины, входящие в состав экстракта растения, модулируют эффект протодиосцина.

Комплекс БАВ Якорцев стелющихся оказывает общетонизирующее действие и стимулирует некоторые функции половой системы. У мужчин восстанавливает и улучшает либидо и эрекцию. Оказывает симулирующее влияние на сперматогенез, увеличивая количество сперматозоидов и их подвижность. У женщин улучшает либидо, стимулирует овуляцию. Благоприятно влияет на вазомоторные проявления при климактерическом синдроме в результате действия на гормональный статус.

Протодиосцин также обладает гиполипидемическим эффектом, значительно снижает общий холестерин и количество ЛПНП, без достоверного воздействия на концентрацию триглицеридов и ЛПВП в сыворотке крови [24,25].

3.2.6 Лекарственные средства на основе якорцев стелющихся

1. Трибестан — таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Рисунок 3.8).

Рисунок 3.8 — Лекарственное средство Трибестан Состав: в 1 таблетке содержится 250 мг якорцев стелющихся экстракта сухого.

Показания: комплексная терапия пониженного либидо, импотенции, бесплодия, дислипопротеинемии, климактерического синдрома.

Противопоказания: гиперчуствительность к компонентам; тяжелые сердечно-сосудистые и почечные заболевания; аденома предстательной железы; дети младше 18 лет; беременность и лактация.

Особые предупреждения и меры предосторожности. При лечении климактерического синдрома переход с лечебной на поддерживающую дозу должен быть постепенным.

Побочное действие: аллергические реакции, раздражающее действие на слизистую оболочку желудка (тошнота).

Производитель: Софарма, Болгария [24,25].

3.3 Хмель обыкновенный ЛР: Humulus lupulus — Хмель обыкновенный (рисунок 3.9). Семейство: Moraceae — Тутовые. ЛРС: Lupuli srtobili — Хмеля шишки Рисунок 3.9 — Хмель обыкновенный

3.3.1 Ботаническое описание Многолетняя травянистая двудомная лиана длиной 3—6 м. Стебли вьющиеся четырехгранные, шершавые, цепляющиеся крючковатыми шипиками, сидящими вдоль граней.

Листья супротивные, длинночерешковые, трех-пятилопастные или цельные, с сердцевидной выемкой у основания и заостренной верхушкой, с пильчатым краем. Верхняя поверхность листьев шероховатая, снизу по жилкам видны редкие острые шипики. От стержневого корня отходят горизонтальные побеги, укореняющиеся в узлах, откуда развиваются новые надземные стебли. Цветки раздельнополые, пазушные или верхушечные: тычиночные — в повислых метелках, пестичные — в коротких пазушных колосках, сидят по 2 в пазухе общего прицветника, каждый цветок, помимо этого, сопровождается частным прицветником. После цветения прицветники сильно разрастаются и созревший колосок достигает 2 — 5 см.

Хмелевые шишки — соплодия яйцевидной формы, состоят из общей оси, несущей черепитчато расположенные многочисленные прицветники. Каждый прицветник охватывает плод — «орешек». На внутренней стороне чешуек находятся блестящие, липкие, желтоватозеленые железки. Плоды — семянки. Цветет в июле — августе. Плоды созревают в августе — сентябре.

3.3.2 Ареал распространения и места обитания В диком виде хмель широко распространен в странах с умеренным климатом, в том числе европейской части России, на Кавказе, юге Западной Сибири, Алтае и в Центральной Азии. Растет по влажным местам, в долинах рек, в сырых широколиственных лесах, среди зарослей кустарников. Возделывают в промышленных масштабах во многих районах страны. При этом исключается оплодотворение цветков, чтобы повысить количество фармакологически активных веществ [13,19].

3.3.3 Заготовка, сушка, хранение Шишки хмеля собирают незадолго до полного созревания в конце июля — августе, когда они имеют зеленоватожелтую окраску. Не следует собирать шишки перезрелые, желто-бурые или с оттопыренными чешуями, содержащие много орешков. Соплодия собирают с плодоножками, чтобы они не распадались. На плантациях сбор сырья проводят хмелеуборочными машинами. Сушат быстро в тени или хорошо проветриваемых помещениях, рассыпая тонким слоем. Лучше сушить ЛРС в сушилках при температуре 55−60°С и толщине слоя 30−40 см, активной вентиляцией нагретым воздухом, когда шишки находятся во взвешенном состоянии. Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре от 15 °C до 25 °C [13,20].

3.3.4 Химический состав и числовые показатели Шишки хмеля богаты эфирным маслом (1 -3%), в котором содержатся мирцен, фарнезен, кариофиллен и другие соединения. Основную массу составляют горькие и смолистые вещества. Горечи включают две группы горьких кислот —? и ?, являющиеся производными ацилфлороглюцидов (до 20%). Основной представитель ?-горьких кислот — гумулон, ?-горьких кислот — лупулон. В шишках хмеля содержится 8-пренилнарингенин, относящийся к фитоэстрогенам (Рисунок 3.13).

Также ЛРС содержит флавоноиды, кумарины, антоцианы, фенолкарбоновые и органические кислоты, катехины, микроэлементы.

ЛРС хмеля шишки занесено в ГФ РБ.

Стандартизация проводится по следующим числовым показателям:

ь несырьевые части растения: семена — не более 4%; осыпавшиеся листочки — не более 25%;

ь другие части растения: при машинном сборе — не более 10%, при ручном — не более 5%;

ь вещества, извлекаемые 70% спиртом — не менее 25,0%;

ь потеря в массе при высушивании — не более 13,0%;

ь общая зола — не более 14,0%.

3.3.5 Фармакологическая активность и механизм действия ЛС на основе хмеля обладают успокоительным дейсвием, которое связывают с горечью лупулином. Комплекс БАВ (в т.ч. флавоноидов, гормонов, витаминов) обусловливает противовоспалительные, капилляроукрепляющие, гипосенсибилизирующие и болеутоляющие свойства. Кроме того, галеновы препараты шишек хмеля обладают регенеративными, бактерицидными и фунгицидными свойствами. Антимикробная активность объясняется наличием горьких кислот гумулона и лупулона. Шишки хмеля усиливают секреторную и двигательную функцию желудка, оказывают противовоспалительное, противоязвенное действие, положительно влияют на процессы метаболизма и особенно на регуляцию жирового, минерального водного обмена [13,18].

Также имеются данные об эстрогенной активности экстракта из шишек хмеля, связанной с наличием 8-пренилнарингенин.

В опытах на мышах выяснили, что фитоэстрогены хмеля стимулируют ускоренное половое созревание животных, а также эстрогеноподобное действие на гениталии животных (заполнение влагалища студенистой жидкостью, утолщение рогов матки, увеличение массы гениталий), но данный аспект не является достаточно изученными. Поэтому хмель в климактерическом периоде применяют в основном для купирования эмоционально-вегетативных расстройств, таких как раздражительность, беспокойство, нарушение сна и др [13,16].

3.3.6 Лекарственные средства на основе хмеля обыкновенного

1. Ново-пассит (Рисунок 3.10).

Рисунок 3.10 — Лекарственное средство «Новопассит»

Состав для различных лекарственных форм представлен в таблице 3.2. Ново-пассита экстракт получают из из корневищ с корнями валерианы лекарственной; травы мелиссы лекарственной, пассифлоры инкарнатной и зверобоя продырявленного; листьев и цветков боярышника однопестичного или колючего, соплодий хмеля обыкновенного, цветков бузины черной.

Таблицы 3.2 — Состав ЛС Ново-пассит

Показания:

ь неврастения и невротические реакции, сопровождающиеся раздражительностью, тревогой, страхом, усталостью, рассеянностью;

ь «синдром менеджера» (постоянное психическое напряжение);

ь бессонница (легкие формы);

ь головные боли, обусловленные нервным напряжением;

ь мигрень;

ь функциональные заболевания ЖКТ (диспептический синдром, синдром раздраженного кишечника);

ь нейроциркуляторная дистония и климактерический синдром (в качестве симптоматического средства);

ь зудящие дерматозы (экзема атопическая и себорейная, крапивница), обусловленные психологической нагрузкой.

Противопоказания:

ь повышенная чувствительность к компонентам препарата;

ь миастения;

ь детский возраст до 12 лет.

С осторожностью: острые заболевания ЖКТ; заболевания печени; алкоголизм; заболевания или травмы головного мозга; эпилепсия.

Побочные действия: ЛС хорошо переносится. В редких случаях возникают аллергические реакции, экзантема, головокружение, усталость, сонливость, легкая мышечная слабость, расстройства ЖКТ, снижение концентрации внимания, которые быстро проходят после отмены препарата.

Производитель: TEVA Czech Industries s.r.o., Чешская Республика.

2. Фитоклиман планта — растительный сбор (Рисунок 3.11)

Рисунок 3.11 — Сбор растительный «Фитоклиман планта»

Состав:20% травы зверобоя продырявленного; 20% травы манжетки обыкновенной; 20% цветков и листьев боярышника; 15% листьев березы; 10% травы душицы обыкновенной; 10% травы мелиссы; 5% шишек хмеля.

Показания: легкие вегетоневротические расстройства в преклимактерический и климактерический периоды.

Побочное действие: аллергические реакции, фоточувствительность.

Противопоказания: повышенная чувствительность к отдельным компонентам сбора. В связи с содержанием в сборе травы зверобоя не принимать после пересадки органов или ВИЧ-инфицированным лицам, которые лечатся ингибиторами протеазы. Препарат противопоказан в периоды беременности и кормления грудью. Опыта применения у детей нет.

Существуют также комбинированные БАДы, содержащие хмель Климапин и Климафем, однако в РБ они не зарегестированны.

3.4 Витекс священный (Прутняк обыкновенный или Авраамово дерево) ЛР: Vitex agnus-castus — Витекс священный (рисунок 3.12)

Семейство: Verbenаceae — Вербеновые ЛРС: Аgni casti fructus — Витекса священного плоды Рисунок 3.12 — Витекс священный

3.4.1 Ботаническое описание Витекс священный — древовидный кустарник высотой 1,2−2 м. Растение серовойлочное от густых прижатых волосков. Ветви бурые, четырёхгранные, с острым ароматом. Корень стержневой, хорошо разветвлённый, с большим количеством придаточных корешков. Листья большие, зелёные, супротивные, пальчатосложные на длинных черешках (до 4 см), состоят из 5—7 листочков, без прилистников. Листочки узколанцетные, острые, цельнокрайние или редкозубчатые, сверху зелёные, а снизу — седоватые тонко-бело-войлочные, длина 5−10 см. Цветки многочисленные, бледно-лиловые, двугубые, собраны в густое прерывистое метельчато — колосовидные соцветия на верхушках ветвей. Чашечка пятичленная, скоростнолистная, имеет трубчатую форму, в 3 раза короче веничка, длиной до 9 мм. Четыре тычинки, высоко выступающие над венчиком. Плод — чёрная, сухая четырёхгнёздная шаровидная костянка диаметром 3−4 мм.

Цветёт с июня до конца октября, плодоносит в октябре-ноябре.

3.4.2 Ареал распространения и места обитания Ареал — Северная Африка, Южная Европа, Иран, Афганистан, Индия, Китай, Индонезия, Шри-Ланка. На территории СНГ растет в Крыму и на Кавказе. Произрастает на каменистых, песчаных, суглинистых почвах, солевынослив.

3.4.3 Заготовка, сушка, хранение Плоды собирают в период полной зрелости (сентябрь-октябрь). Сушат сырье на воздухе, плоды — в сушилках при температуре не выше 40 °C.

3.4.5 Химический состав и числовые показатели Плоды Витекса священного содержат различные группы веществ:

ь иридоидные гликозиды: агнузид, аукубин;

ь флавоноиды: кастицин; 6- гидроксикемпферол-3,6,7,4'-тетраметиловый эфир; 6-гидрокикемпферол-3,6,7-триметиловый эфир (пендулетин); кверцетагенин-3,6,7-триметиловый эфир (хризоспленол D);

ь эфирное масло (0,8−1,6%), включающее ?-пинен и ?-пинен (до 40%) 1,8-цинеол (до 25%), лимонен (15%), а также борнилацетат, п-цимол, линимол, камофра и др;

ь До 0,12% аскорбиновой кислоты [15,29].

В ГФ РБ ЛРС не занесено. Числовые показатели по украинской фармакопее:

ь содержание кастицина не менее 0,08%, в пересчете на сухое сырье;

ь посторонние примеси не более 3,0%

ь другие виды Vitex, кроме Vitex negund — не должно быть плодов других видов ь общая зола не более 5,0%

ь потеря в массе при высушивании не более 10%.

ЛРС Витекса священного плоды также включены в амереканскую, французскую гомеопатическую фармакопеи [15,29].

3.4.6 Фармакологическая активность и механизм действия ЛС и на основе Витекса священного применяются в качестве успокоительных, антиоксидантных и антимикробных средств. Основной эффект заключается в подавлении секреции дофамина и ФСГ, а также в нормализации гормонального баланса эстроген — прогестерон. Главные действующие вещества, оказывающими такие эффекты — иридоиды аукубин и агнузид. ЛС витекса воздействуют на рецепторы гипотоламуса, снижая секрецию пролактина. Клинические исследования показали, что с помощью препаратов витекса можно успешно лечить предменструальную и преклимактерическую масталгию.

Флавоноид кастицин обладает сильным антиоксидантным действием.

Экстракт плодов ингибирует холестеринацилтрансферазы, снижая, таким образом, уровень гиперхолестеринемии [15,24,29].

Возможно использование растения в комплексной терапии онкологических заболеваний, т.к. витекс вызывает противоопухолевый эффект путем апоптоза и митотического ареста раковых клеток [15,29].

3.4.7 Лекарственные средства на основе Витекса священного

1. Циклодинон и Мастодинон.

Характеристика ЛС Витекса священного представлена в таблице 3.3.

Таблица 3.3 — Характеристика ЛС «Циклодинон» и «Мастодинон»

Существуют также БАД «Агнес», на основе Витекса священного, однако в РБ он не зарагестрирован.

3.5 Зверобой продырявленный и Зверобой пятнистый ЛР: Hypericum perforatum и Hypericum maculatum — Зверобой продырявленный (Рисунок 3.13) и Зверобой пятнистый Семейство: Hypericaceae — зверобойные ЛРС: Hyperici herba — зверобоя трава Рисунок 3.13 — Зверобой продырявленный

3.5.1 Ботаническое описание Многолетние травянистые растения высотой 20—70 см. Стебли ветвистые, круглые, полые, с двумя нитевидными тонкими продольными ребрами (у З. продырявленного) или менее разветвленные с четырьмя более выпуклыми ребрами (у З. пятнистого). Листья супротивные, сидячие, продолговатоовальные, цельнокрайние, голые, размерами 3,5 см х 1,4 см. У З. продырявленного листья с просвечивающимися светлыми точками — вместилищами. Цветки многочисленные мелкие (1—1,5 см), соцветия — щитковидные метелки. Венчик раздельнолепестной, в два раза длиннее чашечки, лепестков пять, желтого цвета. Тычинки многочисленные, сросшиеся у основания нитями в три пучка. Чашечка сростнолистная, глубокопятираздельная, чашелистики тонкозаостренные (З. продырявленный) или с притупленной верхушкой (З. пятнистый). Плод трехгнездная многосемянная коробочка. Семена мелкие, цилиндрические, коричневые[14]. Цветет в июне-августе. Плодоносит в сентябре-октябре.

3.5.2 Ареал распространения и места обитания Зверобой распространен почти на всей Европейской части Российской Федерации, в Беларуси, на Кавказе, в Сибири. Зверобой пятнистый произрастает в Восточной Европе. Растет на суходольных, реже на пойменных лугах, лесных опушках и полянах, в разреженных лесах и среди зарослей кустарника [13, 17].

3.5.3 Заготовка, сушка, хранение Заготавливают траву в фазу цветения растения, до появления незрелых плодов, ножами или серпами срезая облиственные верхушки длиной до 25−30 см. без грубых оснований стеблей. Не допускается вырывание растений с корнями, так как это ведет к уничтожению зарослей и снижению качества сырья. Собранную траву немедленно сушат на чердаках, под навесами или в помещениях с хорошей вентиляцией, разложив тонким слоем (5−7 см) на бумаге, ткани, периодически перемешивая. Окончание сушки определяют по степени ломкости стеблей (в высушенном состоянии они не сгибаются, а ломаются). Хранят в защищенном от влаги и света месте при температуре от 15 °C до 25 °C [13,17,19].

3.5.4 Химический состав и числовые показатели Сырье содержит флавоноиды (ведущая группа БАВ) (около 1.8−2.0%), среди которых доминируют производные флавона: гиперозид (3-О-галактозид кверцетина) (около 1%) и рутин (около 1,5%). Среди флавоноидов известны также и другие гликозиды кверцетина (кверцитрин, изокверцитрин), а также апигенин, кемпферол, антоцианы, лейкоантоцианы.

Вторая группа БАВ представлена конденсированными антраценпроизводными (гиперицин и псевдогиперицин — до 0,5%) [13,20].

Также в сырье содержатся конденсированные дубильные вещества (до 10%), обусловливающие вяжущие свойства препаратов [13,16].

Некоторые исследователи в качестве действующих веществ выделяют также флороглюцины (гиперфорин), причем есть предположение, что именно данное вещество обусловливает антидепрессивные свойства препаратов зверобоя. Среди сопутствующих веществ интерес представляют ксантонолигнаны, определяющие противораковые свойства. В траве зверобоя содержатся также фенилпропаноиды (кофейная, хлорогеновая кислоты), кумарины, эфирное масло (около 0,1 -0,3%), каротиноиды, витамин С, смолистые вещества [18,19]. ЛРС Зверобоя трава занесено в ГФ РБ.

Стандартизация проводится по следующим числовым показателям:

ь сумма гиперицинов в пересчете на гиперицин не менее 0,08% или ь сумма флавоноидов в пересчете на рутин не менее 1,5%;

ь несырьевые части растения: стебли — не более 50%;

ь органические примеси: не более 1%;

ь минеральные примеси: не более 1%;

ь потеря в массе при высушивании: не более 13,0%.

ь Общая зола: не более 8,0%

ь зола, нерастворимая в хлористоводородной кислоте: не более 1,0%.

3.5.5 Фармакологическая активность и механизм действия Зверобоя трава обладает вяжущим, антисептическим, антидепрессивным, противовоспалительным, регенеративным действием.

Антимикробный эффект (особенно в отношении золотистого стафилококка) обусловлен в основном гиперфорином. Препараты зверобоя обладают фотосенсибилизирующими свойствами, причем этот эффект обусловлен антраценпроизводпыми (гиперицин). При приеме препаратов внутрь гиперицин играет роль катализатора внутриклеточных реакций, регулирующего жизненно важные процессы в организме. Кроме того, имеются данные об антидепрессивиых свойствах гиперицина. Как антидепрессивный фактор рассматривается также рутин. Желчегонные, спазмолитические, противовоспалительные и капилляроукрепляющие свойства обусловлены в основном флавоноидами. При коррекции климактерических расстройств ЛС на основе зверобоя применятся для устранения нейровегетативных симпомов, таких так снижение настроения, апатия, невротические и депрессивные состоянии.

3.5.6 ЛС на основе Зверобоя травы

1. Гелариум гиперикум — драже (Рисунок 3.14)

Рисунок 3.14 — Драже Гелариум Гиперикум Состав: 1 драже содержит зверобоя травы экстракт сухой 285 мг.

Показания: психовегетативные расстройства (снижение настроения, апатия); невротические реакции; депрессивные состояния.

Противопоказания: аллергии; возраст до 12 лет; наличие фотосенсибилизации кожи к УФ-излучению; одновременное применение с циклоспорином, такролимусом (для системного применения), ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Побочное действие:

ь аллергические реакции;

ь со сторонцы ЦНС: беспокойство, утомляемость, головная боль;

ь со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе (в т.ч. в эпигастральной области), сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм;

ь со стороны ораганов кроветворения: железодефицитная анемия.

Производитель: Bionorica SE, Германия [24,25].

2. Диагиперон — настойка для внутреннего применения Состав: 1 мл содержит не менее 0,0075 мг гиперицина, 0,3 г флавоноидов.

Показания: симптоматические и реактивные депрессии, беспокойство, нарушения сна. Дополнительное средства при эндогенных депрессиях (особенно в климактерическом периоде).

Побочное действие: в рекомендованных дозах не выявлены. Редко проявляются ощущение наполненности желудка, запоры, фотосенсибилизация.

Противопоказания к применению: повышенная чувствительность к биологически активным компонентам зверобоя [24,25].

Также ранее в работе упоминались ЛС «Ново-пассит» и «Фитоклиман планта», содержащие в своем составе зверобой продырявленный.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате изучения и обобщения доступной литературы по теме курсовой работы можно сделать следующие выводы:

· климактерический синдром является сложным симптомокомплексом и характеризуется многообразием клинических проявлений

· основным классом БАВ, используемых для коррекции климактерических расстройств, являются фитоэстрогены; данный класс соединений является малоизученным и механизм действия достоверно не известен, что делает ЛР, содержащие фитоэстрогены, перспективными для дальнейшего изучения;

· предполагаемый механизм действия фитоэстрогенов обусловлен их способностью селективно, моделировать рецепторы к эстрогену, вызывая каскад реакций, характерных для эндогенных стероидов;

· для коррекции климактерических расстройств, помимо фитоэстрогенов могут использоваться и другие классы БАВ, такие как флавоноиды, витамины, терпеноиды, фенилпропаноиды, флороглюцины и др;

· в настоящее время для терапии климактерического синдрома применяются следующие растения: Клопогон кистевидный, Якорцы стелющиеся, Хмель обыкновенный, Витекс священных, Зверобой продырявленный и Зверобой пятнистый;

· фитотерапия климактерических расстройств эффективна только для при легкой или средней степени тяжести, так как фитоэстрогены действую гораздо слабее, по сравнению с эндогенными эстрогенами;

· эффективнее всего для коррекции климактерических расстройств принимать комплексные ЛС, сочетающие в себе различные механизмы действия и обладающие широким спектром фармакологической активности; однако такие средства немногочислены на фармацевтическом рынке Республики Беларусь, что делает актуальным разработку комплексных лекарственных средств для коррекции климактерических расстройств;

· на современном фармацевтическом рынке представлено незначительное количество фитопрепаратов для коррекции климактерических расстройств, причем большинство их низ представлены БАДами. Данный факт говорит необходимости дальнейшего изучения перспективных ЛР и разработки новых ЛС, так как проблема негормональной терапии климакса остается актуальной.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Савельева, Г. М. Гинекология / Г. М. Савельева, В. Г. Бреусенко. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 432 с.

2. Татарчук, Т. Ф. Фитотерапия ранних менопаузальных расстройств / Т. Ф. Татарчук, О. А. Ефименко // Репродуктивная эндокринология. — 2012. — № 3. — С. 41−44.

3. Балан, В. Е. Применение фитоэстрогенов для лечения гипоэстрогенных состояний // Русский медицинский журнал. — 2000. — Т.8. — № 3. — С. 56−61.

4. Серов, В. Н. Гинекологическая эндокринология / В. Н. Серов, В. Н. Прилепская, Т. В. Овсянникова. — М.: Медпресс-инофррм, 2004. — 528 с.

5. Жидкова, Е. В. Эффективность фитоэстрогенов в коррекции климактерических расстройств / Е. В. Жидкова, Е. Е. Лесиовская, В. А. Линде Проблемы репродукции. — 2012. — № 5. — С. 115−119.

6. Никитин, А. И Фитоэстрогены (лекция)/ А. И. Никтин // Проблемы репродукии. — 2000. — № 3

7. Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://mkb-10.com/. — Дата доступа: 09.10.2015.

8. Фитохимическое изучение и стандартизация лекарственного растительного сырья клопогона кистевидного / Д. М. Обольский [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2010. — № 3. — С. 36−41

9. Кузнецова, И. В. Растительные средства на основе экстракта цимицифуги как безопасная альтернатива в коррекции менопаузальных симптомов / И. В. Кузнецова // Гинекологя: журнал для практикующих врачей. — 2014. Том 16, № 4. — С. 34−38.

10. Обольский, Д. М. Цимицифуга кистевидная. Химический состав, фармакологические свойства и применение в медицине / Д. С. Обольский, Т. А. Сокольская, А. А. Денисов // Фармация. — 2007. — № 1. — С. 52−56.

11. Куркин, В. А. Фармакогнозия: учебник для фармацевтических вузов. 2-е изд. / В. А. Куркин. — Самара: СамГМУ, 2007. — 1239 с.

12. Лекарственное сырье растительного и животного происхождения. Фармакогнозия: учебное пособие / Г. А. Белодубровская [и др.]; под ред Г. П. Яковлева. — СПб.: СпецЛит, 2006. — 845 с.

13. Upton, R., Jolliffe, G., Langer, R., Williamson, E. American Herbal Pharmacopoeia: Botanical Pharmacognosy — Microscopic Characterization of 576 Botanical Medicines Roy Upton, Georgina Jolliffe, Reinhard Langer, Elizabeth Williamson. — Cleveland: CRC Press Reference, 2011. — 800 с.

14. Муравьева, Д. А. Фармакогнозия: учеб. 4-е изд., перераб. и доп. / Д. А. Муравьева, И. А. Самылина, Г. П. Яковлев. — М.: Медицина, 2007. — 656 с.

15. Карпук, В. В. Фармакогнозия: учеб. пособие / В. В. Карпук. — Минск: БГУ, 2011. — 340 с.

16. Ковалёв, В. М. Фармакогнозия с основами биохимии растений / В. М. Ковалёв, О. И. Павлий, Т. И. Исакова. — Харьков: НФАУ, 2000. — 704 с.

17. Сокольский, И. Н. Фармакогнозия: учебник / И. Н. Сокольский, И. А. Самылина, Н. В. Беспалова. — М.: Медицина, 2003. — 480 с.

18. Фармакогнозия: учебн. пособие / В. Л. Шелюто [и др.]; под общей ред. В. Л. Шелюто. — Витебск.: ВГМУ, 2003. — 490 с.

19. Сокольский, И. Н. Фармакогнозия: учебник / И. Н. Сокольский, И. А. Самылина, Н. В. Беспалова. — М.: Медицина, 2003. — 480 с.

20. Государственная фармакопея Республики Беларусь: общие и частные фармакопейные статьи / под общ. ред. А. А. Шерякова — Мн.: Минский государственный ПТК полиграфии, 2007. — Т. 2. — 471 с.

21. Державна Фармакопея України / Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів». — 1-е вид. — Доповнення 4. — Харків: Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів». — 2011. — 540 с.

22. Реестры УП Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении [Элек-тронный ресурс]. — Режим доступа: http://rceth.by//Refbank/. — Дата доступа: 12.10.2015.

23. Справочник лекарственных препаратов Видаль. Описание лекарственных средств [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.vidal.by. — Дата доступа: 21.10.2014

24. Якорцы стелющиеся — Временная ФС 42−827−89.

25. German Homoeopathic Pharmacopoeia. / British Homoeopathic Association. — Stuttgart: Deutscher Verlag Vol. 5, 1993. 401p.

26. Japanese Pharmacopoeia — 2007, version 9.0 [Электронный ресурс]. — электрон. текстовые дан. и прогр. (197 Мб). — Tokyo. — 2007. — 1 электрон. опт. диск (CD — ROM).

27. Pharmakopee Francaise / Paris: NATIONALE DEPHARMACOPEE REALISEE ETPUBLIEEPAR L’ADRAPHARM (Association pour la Recherche Appliqueeala Pharmacopee). — X edition. -1998. — 326 p.

.ur