Холестерин. 
Основные составляющие общей биохимии

Холестерин (ХС) — стероид, характерный только для животных организмов.

Источником ХС в организме являются синтетические процессы и пища. В сутки в организме синтезируется около 1 г (0.7) ХС. В печени синтезируется более 50% ХС, в тонком кишечнике — 15— 20%, остальной ХС синтезируется в коже, коре надпочечников, половых железах. С пищей поступает в сутки 0,3—0,5 г (0.3−0.4) ХС. Общее содержание ХС в организме составляет в среднем 140 г, 90−93% находиться в клетках, 7−10% - в крови (5,2+1,3 ммоль/л).

Биологическая роль ХС.

• 1. ХС входит в состав всех мембран клеток, увеличивает их электроизоляционные свойства, придает им жесткость и прочность;
• 2. В мембране ХС защищает полиненасыщенные ЖК от окисления;
• 3. из ХС синтезируются жёлчные кислоты (0,5−0,7 г ХС в сут) 0.45, стероидных гормоны (половые и кортикоиды) (40 мг ХС в сут) и витамин Д3 (10 мг ХС в сут).
• 4. ХС является компонентом желчи, участвует в переваривании липидов.

Обмен ХС чрезвычайно сложен, в нем участвует около 300 разных белков.

Синтез ХС.

Реакции синтеза ХС происходят в цитозоле и ЭПР клеток. Это один из самых длинных метаболических путей в организме человека (около 100 последовательных реакций).

Синтез ХС делят на 3 этапа:

I этап синтеза ХС — образование мевалоната (мевалоновой кислоты).

• 1. Две молекулы ацетил-КоА конденсируются тиолазой с образованием ацетоацетил-КоА;
• 2. Гидроксиметилглутарил-КоА-синтаза присоединяет третий ацетильный остаток к ацетоацетил-КоА с образованием ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА). Эта последовательность реакций сходна с начальными стадиями синтеза КТ. Однако синтез КТ происходит в митохондриях печени, а реакции синтеза ХС — в цитозоле клеток.
• 3. ГМГ-КоА-редуктаза восстанавливает ГМГ-КоА до мевалоната с использованием 2 молекул НАДФH2. Фермент ГМГ-КоА-редуктаза — гликопротеин, пронизывающий мембрану ЭПР, активный центр которого выступает в цитозоль.

II этап синтеза ХС — образование сквалена.

• 1. Мевалонат превращается в изопреноидную структуру — изопентенилпирофосфат (5 атомов С);
• 2. 2 изопентенилпирофосфата конденсируются в геранилпирофосфат (10 атомов С);
• 3. Присоединение изопентенилпирофосфата к геранилпирофосфату дает фарнезилпирофосфат (15 атомов С).
• 4. 2 фарнезилпирофосфата конденсируются в сквален (15 атомов С).

III этап синтеза ХС — образование ХС.

Сквален циклазой превращается в ланостерол, (4 цикла и 30 атомов С).

Далее происходит 20 последовательных реакций, превращающих ланостерол в ХС (27 атомов С).

В организме человека изопентенилпирофосфат также служит предшественником убихинона (KoQ) и долихола, участвующего в синтезе гликопротеинов.

Регуляция синтеза ХС.

Ключевой фермент синтеза ХС ГМГ-КоА-редуктаза регулируется несколькими способами:

• · ХС, желчные кислоты (в печени) репрессируют ген ГМГ-КоА-редуктазы. В норме поступление ХС с пищей снижает синтез собственного ХС в печени, однако с возрастом эффективность этой регуляции у многих людей снижается и уровень ХС повышается.
• · Инсулин через дефосфорилирование осуществляет активацию ГМГ-КоА-редуктазы.
• · Глюкагон через фосфорилирование осуществляет ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы.

Повышение концентрации исходного субстрата ацетил-КоА стимулирует синтез ХС.

Таким образом, синтез ХС активируется при питании углеводами и ингибируется при голодании.

Этерификация ХС.

ХС образует с ЖК сложные эфиры (ЭХС), которые более гидрофобны чем сам ХС. В клетках эту реакцию катализирует АХАТ (ацилКоА: холестеролацилтрансферазой): ХС + АцилКоА > ЭХС + HSKoA.

АХАТ содержится лишь в некоторых тканях, синтезированный им ЭХС формирует в цитоплазме липидные капли, которые являются формой хранения ХС. По мере необходимости ЭХС гидролизуются холестеролэстеразой на ХС и ЖК.

ЭХС синтезируются также в крови в ЛПВП под действием ЛХАТ (лецетин: холестеролацилтрансферазой): ХС + лецитин > ЭХС + лизолецитин.

В составе ЛП ЭХС обеспечивают большую часть транспорта ХС в крови. На долю ЭХС крови приходиться 75% от общего количества ЭХС в организме.

Выведение ХС из организма.

Так как производные циклопентанпергидрофенантрена (стероиды) водонерастворимы и в организме не расщепляются, они выводятся из организма в основном с калом в составе желчи и немного с потом через кожу. В сутки из организма выводится от 1,0 г до 1,3 г ХС. ХС выводится с желчью (0,5−0,7 г/сут) в основном в виде жёлчных кислот и частично в чистом виде. Часть ХС в кишечнике под действием ферментов бактерий восстанавливается по двойной связи, образуя холестанол и копростанол. С кожным салом в сутки выделяется 0,1 г ХС.

Рис. 27