Патогенез развития АБП и роль генетических факторов

В слизистой оболочке желудка осуществляется первый этап метаболизма алкоголя при участии желудочной фракции АДГ (она относится к так называемому IV классу АДГ, которого нет в печени). Генетическая информация об этом классе локализована на четвертой хромосоме. Печеночная АДГ — цитоплазматический фермент, который метаболизирует этанол, если его тканевая концентрация не превышает 10 ммоль/л (50 мг/дл). Существуют три гена, кодирующих АДГ: АДГ1, АДГ2, АДГЗ, которые передаются посредством пептидных субъединиц, обозначаемых ?,? и ?. Эти субъединицы способны образовывать гомодимеры и гетеродимеры, что может объяснить различную переносимость алкоголя разными этническими группами. Полиморфизм выявлен среди АДГ2 и АДГЗ (см. таблицу).

Гены печеночной АДГ и их полиморфизм.

Рис. 1. Схема метаболизма этанола в печени

Аллели ?1 и ?1, кодируют ферменты, которые быстро метаболизируют алкоголь. Среди не злоупотребляющих алкоголем китайцев и японцев данные аллели найдены в достоверно более низких концентрациях в сравнении с алкоголиками в этих же популяциях. Организм индивидов, имеющих эти аллели, гораздо быстрее продуцирует ацетальдегид по сравнению с другими лицами. Это объясняет их меньшую толерантность к алкоголю, особенно при дефиците АЛДГ, и раскрывает причину покраснения лица. Для людей белой расы вышеназванные особенности не характерны. У пациентов с алкогольным циррозом печени достоверно чаще выявляется аллель ?1, в сравнении с контролем. Важным фактором развития АБП является более высокая скорость аккумуляции ацетальдегида, чем элиминации алкоголя.

При тканевой концентрации этанола выше 10 ммоль/л (50 мг/дл) основную роль в его метаболизме принимает на себя система этанолового микросомального окисления. Она является компонентом цитохрома Р-4502Е1 (CYP2E1) и обладает способностью влиять на метаболизм других соединений, таких, как ацетаминофен, нитрозамины и т. д. Длительное употребление алкоголя стимулирует продукцию CYP2E1, что, вероятно, приводит к более быстрой элиминации этанола у хронических алкоголиков и прогрессированию поражения печени.

АЛДГ имеет два изофермента: АЛДГ1 и АЛДГ2. Причем АЛДГ2 регулирует окисление основного количества ацетальдегида в ацетат. Ацетальдегид — потенциально токсический продукт окисления этанола. При снижении активности АЛДГ2 он кумулируется в системной циркуляции, с чем связаны такие симптомы, как покраснение лица, тахикардия и изредка сосудистый коллапс. АЛДГ2*1 — нормальный аллель, в то время как АЛДГ2*2 — абнормальный. Приблизительно 50% японцев и китайцев имеют дефицит АЛДГ за счет наследования АЛДГ2*2, поэтому у них чаще отмечается покраснение лица при употреблении алкоголя. Гомозиготы по данному аллелю (АЛДГ2*2/2*2) редко злоупотребляют алкоголем из-за плохой его переносимости, что связано с высокими концентрациями циркулирующего у них ацетальдегида. Если такие люди все же злоупотребляют алкоголем, то у них АБП развивается при меньшей кумулятивной дозе алкоголя, чем в контрольной группе. Злоупотребление алкоголем у гетерозигот АЛДГ2*½*2 приводит к более частому повреждению печени на фоне меньших доз алкоголя, чем у гомозигот АЛДГ2*½*1. В группе контроля и у алкоголиков белой расы аллель АЛДГ2*2 не выявлен.

У женщин алкогольное повреждение печени развивается при меньших дозах алкоголя, за более короткий период и протекает более тяжело, чем у мужчин. Летальность от цирроза печени у женщин также выше. Предполагается, что это связано с более низкой концентрацией желудочной фракции АДГ, из-за чего в печень женщин поступает большее количество этанола, чем у мужчин. На этот процесс влияют также гормональные факторы.

Дефицит питания не относят к серьезным факторам риска развития АБП. Однако в эксперименте было показано, что некоторые нарушения в диете, в частности употребление в пищу тугоплавких жиров и низкое содержание в ней углеводов, способствуют развитию поражения печени. Ожирение рассматривается в качестве независимого фактора риска развития алкогольного цирроза печени.

Необходимо отметить, что систематическое употребление алкоголя повышает риск инфицирования вирусом гепатита С, который влияет на тяжесть алкогольного повреждения печени. У лиц с алкогольной зависимостью, инфицированных вирусом гепатита С, печень повреждается в более молодом возрасте, при меньших кумулятивных дозах алкоголя, с более тяжелыми морфологическими признаками поражения и более высокой летальностью в сравнении с неинфицированными алкоголиками.