Механизм токсического действия

Поскольку ГАМК-реактивные структуры выявлены только в ЦНС, все эффекты, наблюдаемые при отравлении ГАМК-литиками, имеют центральное происхождение. Считается, что БЦФ — неконкурентные антагонисты ГАМК. Они не взаимодействуют с сайтом связывания ГАМК на ГАМКА-рецепторе, а непосредственно действуют на хлорионофорный канал (на эту же структуру действуют некоторые другие ГАМК-литики: пикротоксин, ДСТА, норборнан). В результате такого действия конформация ионофорного протеина изменяется — стабилизируется его «запертое» состояние. В итоге активация ГАМК-рецептора гамма-аминомасляной кислотой в физиологических концентрациях оказывается недостаточной для «открытия» канала и усиления трансмембранного тока ионов хлора. Неспособность ионов хлора проникать через возбудимые мембраны нейронов ЦНС приводит к снижению их потенциала покоя (деполяризации) и, следовательно, существенному понижению порога чувствительность к возбуждающим воздействиям.

Установлено (Головко А.И. и соавт. 1996), что различия в продолжительности судорожного периода в клинике отравления ГАМК-литиками также могут быть объяснены особенностями их взаимодействия с хлорионофорным белком. Так, в отличие от БЦФ, образующих с протеином хотя и прочную, но обратимую связь, норборнан практически необратимо связывается ионофором.

Полагают, что способность ГАМК-литиков изменять конформацию хлорионофорного канала зависит от степени активации других сайтов связывания на ГАМК рецепторе. Так in vitro при добавлении в инкубационную среду гамма-аминомасляной кислоты (активация ГАМК-сайта) переход рецептора в неактивное состояние под влиянием ГАМК-литиков ускоряется, а при добавлении бензодиазепинов (активация бензодиазепинового сайта) — замедляется. Это открывает возможность создания медицинских средств защиты от токсикантов.