Аспекты гликолиза в восстановительной медицине

Пентозофосфатный путь в эритроцитах поставляет NADPH для восстановления окисленного глутатиона G-S-S-G до восстановленного глутатиона 2G-SH:

Реакция катализируется глутатионредуктазой. Восстановленный глутатион разрушает в эритроцитах Н₂0₂ в реакции, катализируемой глутатионпероксидазой:

Эта реакция имеет важное значение, так как накопление Н₂0₂ сокращает время жизни эритроцитов в результате окисления гемоглобина в метгемоглобин.

Существует обратное соотношение между активностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и резистентностью эритроцитов. У некоторых групп людей зарегистрирована мутация, вызывающая недостаточность этого фермента. Следствием такой мутации является нарушение образования NADPH. Это приводит к гемолизу эритроцитов после приема пациентами препаратов, действующих как оксиданты, например антималярийного препарата примахина, аспирина, сульфаниламидов. Те же последствия вызывает у некоторых людей употребление в пищу бобов.

Пернициозная анемия — заболевание, при котором наблюдается повышение активности транскетолазы в первой реакции переноса кетогруппы (транскетолазная реакция пентозофосфатного пути). Определение активности транскетолазы в крови позволяет судить о степени недостаточности тиамина.

Недостаточность ряда ферментов пентозофосфатного пути является причиной гемолиза эритроцитов. Например, одна из форм гемолитической анемии вызвана недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. На земле живет около 100 млн человек с генетически обусловленным пониженным уровнем фермента, который представлен изоформами с различной активностью. Такие формы могут быть выявлены с помощью электрофореза или других методов. Рассмотрим последовательность реакций. Для понимания механизма в целом нам удобнее начать с трех молекул глюкозо-6-фосфата, образованных действием АТФ на глюкозу в присутствии гексокиназы или глюкокиназы.

Определение содержания глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы представляет интерес с медицинской точки зрения. Было замечено, что у некоторых пациентов прием примахина (антималярийного препарата) и сульфамидов, а также употребление в пищу определенных продуктов вызывают острые нарушения, обусловленные уменьшением числа эритроцитов за счет внезапного гемолиза красных кровяных телец, в результате которого гемоглобин вытекает в плазму крови.

Оказалось, что для людей, предрасположенных к такого рода нарушениям, характерен пониженный уровень глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в красных кровяных тельцах. Этот фермент ответствен за образование NADPH2 и поэтому необходим для восстановления окисленного глутатиона, катализируемого глутатионредуктазой. Восстановленный же глутатион, по-видимому, нужен для сохранения целостности красных кровяных телец: в его отсутствие они становятся хрупкими и уязвимыми для агрессивного действия некоторых соединений, в частности указанных выше медикаментов. Весьма вероятно, хотя это и не доказано, что снижение ферментативной активности происходит в результате мутации, которая затрагивает один из нуклеотидов ДНК, отвечающий функционально важной аминокислоте фермента, входящей обычно в состав его активного центра. Это хороший пример молекулярной интерпретации старинного медицинского понятия «конституция» или «предрасположенность». Он показывает, что если какой-то пациент плохо реагирует на медикаменты или на сами заболевания, то причина этого может состоять в пониженной активности или даже в полном отсутствии у него определенного фермента, который необходим для защиты от агрессивного вмешательства.

Непереносимость фруктозы — наследственное заболевание, при котором прием в пищу фруктозы или ягод и фруктов, ее содержащих, вызывает различного рода расстройства: снижение уровня глюкозы в крови, нарушения функций пищеварительного тракта и печени. Это заболевание является следствием пониженной апьдолазной активности в печени (апьдолаза мышц остается в норме). В печени таких больных обнаруживается белок, очень схожий с альдолазой, но лишенный заметной ферментативной активности. Этот белок получил название CRM (от англ, «crossreacting material» — сшивающий материал). Он появляется, вероятно, в результате мутации, когда замена всего лишь одной аминокислоты лишает белок ферментативной активности.

Наследственное заболевание детей грудного возраста — галактоземия — проявляется в замедленном психическом развитии и в катаракте (помутнении хрусталика). Причина болезни — почти полное отсутствие активной галактозо-1- фосфатуридилтрансферазы, особенно в красных кровяных тельцах и в печени новорожденных. Содержание глюкозы в крови иногда оказывается пониженным. Механизм токсического действия галактозы неизвестен. Терапия лечения проста: достаточно исключить из питания все источники галактозы, в частности молочные продукты.