Клиническая оценка антигенов гистосовместимости в изучении условий хронизации Лайм-боррелиоза

Лайм-боррелиоз — природно-очаговое заболевание, вызываемое спирохетами рода Borrelia, клинически протекает с преимущественным поражением кожи, нервной системы, опорно-двигательного аппарата, сердца и характеризуется склонностью к хроническому течению (Ю.В. Лобзин, 2000).

Заболевание регистрируется в лесной и лесостепной зонах России, на обширной территории Евразии. Кировская область является активным природным очагом данной инфекции. Заболеваемость Лайм-боррелиозом на территории Кировской области ежегодно превышает среднероссийские показатели в 5−7 раз.

Лайм-боррелиоз в России регистрируется в течение 15 лет. Проведена большая работа по изучению эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики острого и хронического боррелиоза (Н.Н. Воробьева, 1998; Ю. В. Лобзин, 2000; Л. П. Ананьева 2002; Э. И. Коринберг, 2002). Однако выявляемость хронического Лайм-боррелиоза остаетсянизкойвследствие полиморфизма клинической картины заболевания. Нередко патологические изменениясо временем приобретают более стойкий характер, что приводит к снижению качества жизниВозможна утрата трудоспособности;

Выявлению причин, способствующих развитию хронического течения инфекции, в настоящее время уделяется много внимания (G.G. Козлов, 1999; В. А. Хабудаев, 2001; Л. П. Ананьева, 2002; AC. Steer, 1995; L.H. Sigal, 2000). Одним из факторов риска развития заболевания является генетическая предрасположенность. Важное значение приобретает изучение НЬА-антигенов, характерных для того или другого заболевания, в совокупности с клиническими, лабораторными и инструментальными критериями- (А.Л. Бондаренко, 1999; Т. И. Муравина, 2001) — Существуют единичные публикации, посвященные иммуногенетическим исследованиям при хроническом течении Лайм-боррелиоза (А.С. Steer et al., 1990; Т. И. Муравина, 2001).

Таким образом, детальное изучение анамнеза заболевания, клиниколабораторных и. инструментальных изменений при хроническом Лайм-боррелиозе даст возможность улучшить диагностику данной инфекции. Изучение антигенного состава крови в зависимости от клинических форм позволит сформировать группу риска по развитию хронического течения на ранних этапах инфекционного процесса, улучшить диагностику болезни, разработать показания к назначению этиотропной терапии в раннем и позднем периоде заболевания.

Цель исследования.

Изучить клинические проявления позднего периода болезни Лайма и определить значение иммуногенетических факторов в развитии различных клинических вариантов хронического боррелиоза.

Задачи исследования.

1. Изучить клиническую картину позднего периода Лайм-боррелиоза.

2. Установить анамнез заболевания у пациентов хроническим Лайм-боррелиозом.

3. Определить роль иммуногенетического фона организма в развитии прогредиентных форм Лайм-боррелиоза.

4. Выявить взаимосвязь антигенов гистосовместимости с выраженностью клинических проявлений и функциональных нарушений нервной, сердечнососудистой систем и опорно-двигательного аппарата на поздних стадиях клещевого боррелиоза.

5. Оценить эффективность антибиотикотерапии у больных хроническим Лайм-боррелиозом в зависимости от динамики титров противоборрелиозных антител и особенностей HLA-фенотипа.

Научная новизна.

В результате выполненного исследования впервые проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное исследование хронического Лайм-боррелиоза с учетом оценки антигенов гистосовместимости. Изучен анамнез заболевания у пациентов хроническим Лайм-боррелиозом. Установлены особенности и частота вовлечения в патологический процесс при хроническом Лайм-боррелиозе различных систем и органов.

Впервые в работе изучен вклад HLA-системы в формирование хронического Лайм-боррелиоза.

Выявлена взаимосвязь антигенов гистосовместимости с различными клиническими формами заболевания и функциональными параметрами у пациентов хроническим Лайм-боррелиозом.

Разработаны критерии ранней диагностики и прогнозирования различных вариантов течения хронического боррелиоза на основании определения антигенов гистосовместимости.

Произведена оценка эффективности этиотропного лечения хронического Лайм-боррелиоза в зависимости от динамики титров противоборрелиозных антител и HLA-фенотипа.

Практическая значимость.

Результаты работы позволили:

1. уточнить юганико-анамнестические и функциональные особенности хронического Лайм-боррелиоза,. что способствует своевременной диагностике и профилактике прогрессирования инфекционного процесса;

2. установить характер поражения нервной системы, сердца и суставов при хроническом Лайм-боррелиозе, что необходимо для раннего выявления данных' больных и назначения им своевременной и адекватной антибактериальной и патогенетической терапии;

3. выявить особенности распределения HLA-антигенов у больных хроническим Лайм-боррелиозом, что в комплексе с клиническими и инструментальными данными позволяет прогнозировать неблагоприятные исходы и характер течения заболевания- .

4. на основании иммуногенетических маркеров различных клинических вариантов хронического Лайм-боррелиоза разработать рекомендации по формированию групп риска по развитию хронического течения болезни на ранних этапах инфекционного процесса;

5. оценить эффективность антибиотикотерапии у больных хроническим Лайм-боррелиозом в зависимости от особенностей HLA-фенотипа для выбора тактики лечения пациентов в каждом конкретном случае.

Принципы обследования и лечения, больных Лайм-боррелиозом внедрены в практическую деятельность врачей Кировской городской инфекционной больницы.

Материалы исследований! используются в учебном процессе на лечебном и педиатрическом факультетах ГОУ ВПО «Кировской FMA» Росздрава.

Положения, выносимые на защиту.

— хроническийЛайм-боррелиоз характеризуется, поражением нервной системы (84,3%), сердечно-сосудистой системы (49⁰%), опорно-двигательного аппарата (46,1%) — в большинствеслучаев (62,7%) встречаются комбинированные поражения различных систем и органовразвитие хронического течения чаще, происходит после безэритемной (30,4%) и субклинической (25,5%>) форм боррелиозной инфекции;

— выявленные особенности распределения HLA-антигенов у пациентов хроническим Лайм-боррелиозом дают возможность прогнозировать возникновение и особенности: течения заболевания с целью выбора тактики ведения больного.

Апробация диссертационного материала.

Результаты клинических наблюдений и исследований представлены на Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004), на научно-практической^ конференции, молодых ученых и студентов с международным участием1 «Молодежь и медицинская-1 наука в XXI' веке» (Киров, 2005), на Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии — 2005» (Санкт-Петербург, 2005), на Пироговской студенческой научной конференции (Москва 2004 г., 2005 г.), на Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» (Санкт-Петербург, 2006). По теме диссертации опубликовано 10 научных работ. 9.

Выводы.

1. При хроническом Лайм-боррелиозе нервная система поражается у 84,3% пациентов (полиневропатии, энцефалопатии, астеновегетативный синдром), сердце — 49,0% (нарушение ритма и проводимости), суставы -46,1% (артралгии, артрит коленного сустава) — комбинированные поражения различных систем и органов встречаются в 62,7% случаев.

2. Формирование хронического течения болезни в большинстве случаев происходит после безэритемных и субклинических форм раннего периода клещевого боррелиоза. В случае развития эритемной формы заболевания отмечено преобладание сплошной эритемы.

3. Предрасположенность к хроническому течению боррелиозной инфекции ассоциируется с HLA-антигенами А9, А29, В41, Cw2, фенотипами А9,25- В8,41 и гаплотипическими сочетаниями A9JB18- А25, В8. Резистентность к развитию заболевания связана с HLA-антигенами А2.

4. HLA — маркерами поражения нервной системы при хроническом Лайм-боррелиозе являются антиген В16, сердца — фенотип, А 1,25 и гаплотип А1, В15, суставов — и гаплотипы АЗ, В27- А9, В41. Развитие периферических полиневропатий ассоциировано с HLA-антигеном Cw5, кардиосклероза — с В41, артроза-с АЗ, В16.

5. Определена реакция на антибиотикотерапию в зависимости от динамики титров противоборрелиозных антител и HLA-фенотипа. Эффективно назначение пенициллина, цефалоспоринов III поколения, особенно цефтриаксона. Резистентность к проведению этиотропной терапии пенициллинами и цефалоспоринами связана с HLA — антигенами А26, В41 и гаплотипом А1, В41. Устойчивость к лечению цефотаксимом ассоциируется с HLA — А26.

Практические рекомендации.

1. Для постановки диагноза хронического Лайм-боррелиоза необходим характерный эпидемиологический анамнез (факт присасывания или удаления с одежды клеща, нахождения в лесной зоне эндемичного региона) и появление неврологической, кардиальной, суставной симптоматики через 6 месяцев после манифестной формы раннего Лайм-боррелиоза. Кроме этого, диагноз хронического Лайм-боррелиоза основывается на клинических проявлениях заболевания (периферических полиневропатий, невропатий черепных нервов, энцефалитов, нарушений ритма и проводимости, моноартритов коленных суставов, артралгий), сохраняющихся более 6 месяцев у лиц с характерным эпидемиологическим анамнезом и наличием диагностически значимых титров антител к боррелиям.

2. Всем пациентам при наличии факта посещения леса в эндемичном регионе, присасывания клеща (от 1 года до 3 лет) и характерных симптомов хронического боррелиоза (энцефалопатии, полиневропатии, нарушения ритма и проводимости, артралгии, моноартрит коленного сустава) должно быть проведено серологическое исследование (НРИФ с боррелиозным антигеном) с целью выявления Лайм-боррелиоза и проведения этиотропного лечения.

3. Рекомендуется последовательное (1 раз в 3 месяца в течение 2 лет) клинико-лабораторное и инструментальное диспансерное наблюдение за лицами, перенесшими первую и вторую стадии заболевания, с целью своевременной диагностики персистирования боррелии и выбора тактики ведения больного.

4. При подозрении на поражение нервной, сердечно-сосудистой систем, опорно-двигательного аппарата у больных хроническим Лайм-боррелиозом рекомендуется проведение детального инструментального.

113, обследования с применением ЭНМГ, ЭКГ, ЭХО-KF, рентгенографии суставов для оценки степени и характера поражения различных органов и систем.

5. Определение в фенотипе HLA-антигенов А9, А29, В41, Cw2, фенотипов А9,25- В8,41 и гаплотипических сочетаниями А9, В18- А25, В8 можно использовать в качестве маркеров для формирования групп риска по развитию хронического течения среди пациентов, перенесших ранний Лайм-боррелиоз.

6. Развитие поражения нервной системы при хроническом Лайм-боррелизе ассоциировано с HLA-антигеномВ16, сердца — с фенотипом, А 1,25 и гаплотипом А1, В15, суставов — гаплотипами АЗ, В27- А9, В41. Учитывая особенности распределения HLA-антигенов, можно прогнозировать характер поражения органов и систем на ранних этапах Лайм-боррелиоза с целью улучшения диагностики и выбора соответствующей терапевтической тактики.

7. С HLA-антигеном Cw5 связано развитие периферических полиневропатий конечностей, с HLA-антигенами В41 — кардиосклероза, с HLA-гаплотипом АЗ, В16 — артроза. Данные HLA-специфичности можно использовать дополнительно для диагностики и прогнозирования развития клинико-функциональных изменений у пациентов хроническим Лайм-боррелиозом, что улучшит выявление данных поражений у таких пациентов.

8. Рекомендуется назначение этиотропного лечения пациентам с проявлениями хронического Лайм-боррелиоза следующими антибактериальными препаратами внутривенно в течение 21 дня: цефтриаксон или цефотаксим в дозе 2 г. в сутки, либо пенициллин в дозе 1824 млн. ЕД в сутки.

9. При назначении антибактериальных препаратов необходимо учитывать особенности HLA-фенотипа. Резистентность к проведению этиотропной терапии пенициллинами и цефалоспоринами III поколения связана с HLA — антигенами А26, В41 и гаплотипом А1, В41. Неэффективно применение цефотаксима у лиц имеющих HLA — антиген А26. Выявленные антигены могут служить маркерами, определяющими тактику антибактериальной терапии у больных хроническим Лайм-боррелиозом с конкретным HLA-фенотипом.