Дистанционная гамма-терапия на этапах комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией злокачественных новообразований

В настоящее время за рубежом и в России имеется достаточно большой клинический опыт комбинированного лечения с применением интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) и дистанционной гамма-терапии (ДГТ) больным с различными локализациями злокачественных новообразований.

В подавляющем большинстве случаев комбинированное лечение с ИОЛТ в однократной дозе 15−20 Гр на «ложе» удалённой опухоли не может гарантировать высокого процента стойких клинических ремиссий (Gillete E.L. 1988; Calvo F.A., et al 1998).

В США, где интраоперационную лучевую терапию начали проводить с 1976 г., высокая доза однократного излучения (ИОЛТ) рассматривалась в качестве «усиливающей» при сочетании с дистанционной лучевой терапией.

Интраоперационная лучевая терапия, проводимая в институте онкологии ТНЦ СО РАМН г. Томска с 1989 года при комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций, в преобладающем большинстве случаев дополняется дистанционной гамма-терапией. В настоящее время накоплен большой клинический материал по комбинированному лечению с ИОЛТ и ДГТ. Создано пособие для врачей, в котором рассматриваются радиобиологические критерии планирования смешанного облучения, которое оказало значительную помощь радиологам и способствует снижению уровня лучевых осложнений при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований различных локализаций (Лисин В.А., Мусабаева Л. И. и др. 2005 г).

С позиции лучевого терапевта выполнение ДГТ на первом этапе комбинированного лечения местно-распространённых злокачественных новообразований отдельных локализаций наиболее предпочтительно, так как создаёт благоприятные предпосылки для операции (Дарьялова С.Л., Бойко А. В. 1989).

В настоящее время проведение предоперационного курса ДГТ на первом этапе комбинированного лечения с последующей операцией и ИОЛТ чаще осуществляется у больных с местно-распространёнными формами злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух (Новиков В.А. 2002 г.). При комбинированном лечении с ИОЛТ сарком мягких тканей, рака тела матки и других локализаций дистанционную лучевую терапию проводят в послеоперационном периоде (Molls М., Gradinger R. 2004 г).

В последние годы в НИИ онкологии проводилась клиническая апробация комбинированного метода лечения рака тела и шейки матки lb — Па стадий с интраоперационной лучевой терапией в однократной дозе 10 Гр. При этом дистанционную гамма-терапию в послеоперационном периоде применяют для дополнительного воздействия на область параметрия (Чивчиш Л.Н., Коломиец Л. А. 2006). Комбинированное лечение с применением интраоперационной лучевой терапии и дистанционной гамма-терапии при инвазивных формах рака тела матки проводится для предупреждения возможных рецидивов в культе влагалища. В результате дополнительного применения ДГТ на зону параметрия с учетом проведенной ИОЛТ в однократной дозе 10 Гр удается повысить поглощенную дозу в точке — А до 60 Гр по изоэффекту. Расчет курсовых доз смешанного облучения проводится с учетом толерантности окружающих нормальных тканей и критических органов.

Данные по применению величины суммарной очаговой дозы дополнительной дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении с ИОЛТ разноречивы и варьируют от 9 до 66 Гр.(Haddock M.G. 1983., Webb M.J. 1997).

Увеличение числа больных с ранними формами РМЖ привело к росту количества органосохраняющих операций (Fridman. N. 1988 г.). Итальянские ученые считают, что интраоперационная лучевая терапия может стать еще одной важной составляющей комплексного лечения больных ранними стадиями рака молочной железы (Galimbarti V., Zurrida S., et al 2000). В проводимых исследованиях зарубежные авторы указывают на возможное снижение уровня рецидивирования и метастазирования у больных, которым выполнялась интраоперационная лучевая терапия быстрыми электронами различной энергии, преимущественно в диапазоне 6−12 МэВ.

Однако многие вопросы комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ местно-распространенных форм злокачественных новообразований различных локализаций остаются нерешенными. Недостаточно обозначена роль и место ДГТ при комбинированном лечении с ИОЛТ больных злокачественными новообразованиями. Полностью не решена задача пространственного распределения дозы электронного и гамма-излучения при смешанном облучении «ложа» удаленной опухоли. Остаются не уточненными точки приложения ДГТ для отдельных локализаций злокачественных новообразований: на опухоль, «ложе» удаленной опухоли, на зоны лимфооттока. Отмечается значительная вариабельность суммарных курсовых доз ДГТ при комбинированном лечении с ИОЛТ злокачественных новообразований различных локализаций. Не изучено оптимальное соотношение вкладов изоэффективной дозы от ИОЛТ и суммарной дозы ДГТ в курсовую дозу смешанного облучения злокачественных новообразований. Имеется мало данных о ранних острых лучевых реакциях нормальных тканей после применения у больных комбинированного лечения с ИОЛТ различными однократными дозами.

Перечисленные вопросы были поставлены в центре внимания при выполнении настоящей работы.

Цель исследования.

Улучшение результатов комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований отдельных локализаций путем определения пространственного распределения дозы смешанного облучения и роли дистанционной гамма-терапии.

Задачи исследования:

1. Обосновать значимость пространственного распределения дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) в комбинированном лечении злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки и молочной железы.

2. Определить соотношение вклада изоэффективных доз ИОЛТ и ДГТ при выборе курсовой дозы смешанного облучения с учётом толерантности нормальных тканей.

3. Изучить характер и частоту лучевых реакций и лучевых повреждений нормальных тканей при смешанном облучении злокачественных новообразований отдельных локализаций.

4. Изучить общую и безрецидивную выживаемость больных злокачественными новообразованиями в исследуемых группах в условиях применения комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ.

5. Провести клиническую апробацию и дать оценку переносимости комбинированного метода лечения с ИОЛТ и ДГТ по критерию острых лучевых реакций кожи у больных раком молочной железы T^No-i-aMo стадии.

Научная новизна.

Впервые изучены особенности пространственного распределения поглощённой дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки и молочной железы, которые свидетельствуют о преимуществе применения смешанного облучения в сравнении с одной гамма-терапией.

Впервые определен вклад суммарной очаговой дозы дистанционной гамма-терапии в курсовую дозу смешанного облучения у больных злокачественными новообразованиями указанных локализаций, который составляет от 53% до 80%, что указывает на значимую роль ДГТ при комбинированном лечении с интраоперационной электронной лучевой терапией.

Величина суммарной очаговой дозы для послеоперационного курса ДГТ у больных саркомами мягких тканей не должна быть меньше, 40 Гр (курсовая СОД 65 — 75 изоГр), что способствует снижению частоты рецидивов до 34% в зоне риска опухолевой инвазии.

Впервые проведена клиническая апробация комплексного лечения с интраоперационной лучевой терапией и дистанционной гамма-терапией у больных раком молочной железы и дана оценка новому методу лечения по критерию острых лучевых реакций кожи.

Проводимая оценка трёх-, пятилетней общей и безрецидивной выживаемости комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований указанных локализаций с курсовой дозой в показателях фактора ВДФ 100 — 120 усл.ед. показала улучшение результатов в сравнении со стандартными методами лечения.

Практическая значимость.

В результате расчетных исследований получены характеристики пространственного распределения дозы электронного пучка и гамма-излучения, которые предназначены для планирования и оценки смешанного курса облучения (ИОЛТ и ДГТ) у больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух, саркомами мягких тканей, раком тела матки и молочной железы.

Результаты настоящего исследования по комбинированному лечению злокачественных новообразований с ИОЛТ и ДГТ внедрены в работу клинических отделений НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН г. Томска.

Подана заявка на «Способ комбинированного лечения рака тела матки lb — Па стадии» (приоритетная справка № 2 005 122 774 от 18.07.2005 г.).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Пространственное распределение поглощенной дозы электронного и гамма-излучения (ИОЛТ и ДГТ), полученное расчетным методом исследования, свидетельствует о преимуществе смешанного облучения злокачественных новообразований в сравнении с применением одной гамма-терапии.

2. Выбор числа сеансов и величины суммарной очаговой дозы предили послеоперационного курса дистанционной гамма-терапии с учетом дозы ИОЛТ и перерыва в лечении, обеспечивает эффективность программы смешанного облучения при комбинированном лечении злокачественных новообразований.

3. Дистанционная гамма-терапия при комбинированном лечении с ИОЛТ вносит основной вклад в курсовую дозу смешанного облучения (53%-80%), что способствует улучшению трёх и пятилетних показателей общей и безрецидивной выживаемости больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух, саркомами мягких тканей, раком тела матки lb — Па стадии.

Апробация диссертации.

Основные положения и результаты научных исследований были доложены на региональной научно-практической конференции молодых ученых НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (2004, 2005, 2006, 2007) г. Томск, на заседании областного общества онкологов (2006) — на Всероссийской научно-практической конференции «Опухоли головы и шеи» с международным участием г. Анапа (2006) — на IV Международном съезде онкологов и радиологов СНГ г. Баку (2006) — на III Международном конгрессе «Опухоли головы и шеи» г. Прага (2006).

Публикации.

Результаты исследования опубликованы в 28 печатных работах, из них 3 статьи в журналах, входящих в «Перечень» ВАК РФ. Главы 6, 8 в монографии «Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований» — Томск: Изд-во HTJI, 2006 г.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка литературы включающего в себя 120 источников из них 52 источника отечественной и 68 иностранной литературы. Работа иллюстрирована 42 рисунками и 11 таблицами.

ВЫВОДЫ.

1. Выполненные расчетные данные показали, что применение смешанного облучения: у — 44 Гр с ИОЛТ — 10 Гр больше удовлетворяет задачам лучевой терапии, так как градиент дозы имеет более крутой спад фронтов поперечного и продольного дозного распределения, в сравнении с у — излучением в суммарной очаговой дозе — 54 Гр. При этом интегральная доза в случае сочетания ИОЛТ и ДГТ значительно меньше, чем при использовании одной ДГТ. Обнаруженные закономерности позволяют обеспечить более высокую эффективность лечения больных при смешанном облучении.

2. При комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки и молочной железы площадь полей облучения дистанционной гамма-терапии превышает на 20% - 50% площадь облучения мишени для ИОЛТ, что позволяет охватить зоны предполагаемой опухолевой инвазии. При этом дистанционная гамма-терапия вносит основной вклад в программу смешанного облучения 53% - 80% курсовой дозы и способствует снижению частоты рецидивов в исследуемых группах больных.

3. При комбинированном лечении с ИОЛТ 20 Гр больных саркомами мягких тканей величина суммарной очаговой дозы послеоперационного курса ДГТ составляет 40 Гр (курсовая доза 65 — 75 изоГр), что способствует снижению частоты рецидивов до 34% по сравнению с контрольной группой — 68% за пятилетний период наблюдения.

4. При воздействии больших однократных доз ИОЛТ — 20 Гр (72 изоГр) у больных СМТ в послеоперационном периоде на первый план выступает острое лучевое повреждение сосудов «ложа» удаленной опухоли. При этом сроки заживления послеоперационной раны увеличиваются на 15 — 20 дней в сравнении с контрольной группой. В отдаленные сроки лучевые повреждения — выраженный фиброз мягких тканей наблюдали в 16% случаев.

5. Трехлетняя безрецидивная выживаемость при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ у больных РТМ lb — Ila стадии составляет — 95,2 ± 4,8%, в группе контроля с послеоперационной сочетанной лучевой терапией 90,6 ± 9,3% (р>0,05). Различия показателей достоверно значимы в сравнении с показателями у больных с послеоперационной ДГТ- 65,7 ± 3,3%. (р<0,05). Комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ не увеличивало частоту ранних и поздних лучевых повреждений нормальных тканей у больных РТМ.

6. При клинической апробации у больных РМЖ T1.2N0−1-2M0 стадии метода комбинированного лечения с ИОЛТ — 10 Гр на «ложе» удаленной опухоли и ДГТ в СОД 44 — 48 Гр (курсовая СОД 60 изоГр) отмечено возникновение острых лучевых реакции кожи молочной железы I — II степени, а в 7,5% случаев — выраженного отека тканей оставшейся молочной железы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В последнее время за рубежом и в России успешно развивается новый метод лечения онкологических больных — комбинированное лечение с интраоперационной лучевой терапией. Накоплен значительный клинический опыт комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ при местно распространенных формах злокачественных новообразований: саркомах мягких тканей, опухолях полости носа и околоносовых пазух, опухолях полости рта, легкого, желудка и других локализаций.

В подавляющем большинстве случаев выполнение условно-радикальных операций с ИОЛТ однократной дозой 15−20 Гр на «ложе» удалённой опухоли не может гарантировать высокого процента стойких клинических ремиссий.

В США, где интраоперационную лучевую терапию начали проводить с 1976 г., высокая доза однократного излучения (ИОЛТ) рассматривалась в качестве «усиливающей» при сочетании с дистанционной лучевой терапии.

Пучок быстрых электронов малогабаритного бетатрона МИБ — 6 Э, который использовался в проводимых нами исследованиях, имеет среднюю энергию 6 МэВ, при этом 80% изодоза располагается на глубине 1,7 см от поверхности поля облучения с резким падением дозы в подлежащих тканях. Поэтому интраоперационная лучевая терапия при комбинированном лечении злокачественных новообразований в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в большинстве случаев дополняется дистанционной гамма-терапией.

В условиях применения смешанного облучения предложен метод расчёта однократных доз интраоперационной лучевой терапии в сочетании их с дистанционной гамма — терапией в рамках применения модифицированной математической модели ВДФ.

В настоящем исследовании представлены результаты комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией и дистанционной гамма-терапией злокачественных новообразований отдельных локализаций.

В настоящее исследование включено 429 пациента со злокачественными новообразованиями области головы и шеи, мягких тканей, молочной железы и тела матки, которым с 1993 по 2006 год в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН проводилось комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ. В основные группы входило 191 пациентов, которым проводилось комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ. Группы контроля составляли 238 больных (исторический контроль). Больные контрольных групп получали комбинированное лечение со стандартными курсами ДГТ в ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, из них 55 больным раком тела матки проводилось комбинированное лечение со стандартным курсом дистанционной гамма-терапии в Областном Онкологическом диспансере г. Томска за период 1996 — 2003 год.

Среди них мужчин было 66 (15,3%), женщин 363 (84,6%). Средний возраст составил 50 ± 2,1 года. Из них 40 больным с опухолями молочной железы осуществлялась клиническая апробация метода лечения: комбинированное лечение с проведением интраоперационной лучевой терапии и дополнительной стандартной дистанционной гамма-терапией.

Впервые получены расчетные данные пространственного распределения дозы при смешанной лучевой терапии (ИОЛТ и ДГТ). Пространственное распределение дозы смешанного облучения для всех исследованных локализаций ЗНО имело расположение кривых, характеризующих электронную экспоненту пучка 6 МэВ и гамма — излучения энергией 1,25 МэВ. Имелись особенности для кривых, характеризующих пространственное распределение смешанного излучения у больных опухолями полости носа и саркомами мягких тканей. Так, при использовании смешанной терапии ИОЛТ и ДГТ у больных саркомами мягких тканей отмечается более широкая и чётко отграниченная зона электронного излучения 6 МэВ при использовании поля облучения размерами 7×14 см", что отражено на поперечном сечении дозного распределения, в сравнении с распределением дозы быстрых электронов 6 МэВ у больных опухолями полости носа, когда применялись размеры полей для ИОЛТ не более 4×4 см" и 4×6 см" .

Пространственное распределение дозы гамма — излучения при СМТ по площади почти в 2 раза больше, чем у больных с опухолями полости носа и околоносовых пазух. Пространственное распределение дозы смешанного облучения для локализаций РТМ и РМЖ характеризовалось небольшим участком электронного излучения 6 МэВ, к которому примыкает широкое поле распределения дозы гамма-излучения в условиях проведения ДГТ: с нечеткими границами у больных РМЖ, и четкими границами пространственного распределения дозы гамма-излучения при ротации 180° с двух центров качания у больных РТМ.

Выполненные расчетные данные показали, что применение смешанного облучения больше удовлетворяет задачам лучевой терапии, так как градиент дозы имеет более крутой спад фронтов поперечного и продольного дозного распределения в сравнении с одним гамма-излучением. Кроме того, убедительно доказано преимущество подведения курсовой дозы смешанного облучения: ИОЛТ 10 Гр и дистанционной гамма-терапии СОД 44 Гр, в сравнении с одним гамма-излучением суммарной очаговой дозой равной 54 Гр. Преимущество заключается в меньших величинах показателей интегральной дозы при смешанном облучении в сравнении с применением одной гамма-терапии, что играет большую роль в уменьшении лучевой нагрузки на окружающие ткани и органы.

Все больные в зависимости от локализации первичного опухолевого процесса были распределены на четыре группы: I группа — 47 больных с опухолями полости носа и околоносовых пазух, II группа — 60 больных саркомами мягких тканей, III группа — 44 больных раком тела матки lb и Па стадии.

В IV группе у 40 больных раком молочной железы проводилась клиническая апробация метода органосохраняющего лечения с использованием ИОЛТ и дополнительной ДГТ, с оценкой переносимости курса смешанного облучения, так как срок наблюдения за больными составил менее двух лет.

В первой группе у 47 больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух проводили на первом этапе предоперационную дистанционную гамма — терапию в режиме: РОД 3,0 Гр, 5 фракций в неделю, 10−12 фракций, СОД 38 — 44 Гр по изоэффекту. Во второй группе у 10 больных саркомами мягких тканей проводилась предоперационная дистанционная гамма-терапия в режиме среднего фракционирования дозы: РОД 3,0 Гр., 5 фракций в неделю, СОД 38−42 изоГр. Курсовая доза в очаге — мишени составляла 60 — 70 изоГр (медиана 65 изоГр), показатели ВДФ 100 — 127 усл.ед. Во всех остальных группах на первом этапе проводилась операция с ИОЛТ, а дистанционную гамма-терапию выполняли через определенный промежуток времени.

У 50 больных саркомами мягких тканей однократная доза ИОЛТ составляла 20 Гр (120 усл.ед. ВДФ) в условиях проведения послеоперационной ДГТ в СОД 18 — 60 Гр (медиана 46 Гр). В этой группе у 5 больных СМТ, у которых суммарные дозы, ДГТ составили 41 — 60 Гр, отмечались высокие показатели фактора ВДФ до 150 усл.ед. ВДФ (медиана курсовой дозы 75 изоГр). В группе больных СМТ с предоперационной дистанционной гамма-терапией наибольшее значение показателей фактора ВДФ 150 усл.ед. было отмечено лишь у одного (10%) из 10 пациентов.

Суммарные очаговые дозы дистанционной гамма-терапии у больных с различными локализациями злокачественных новообразований варьировали в пределах от 40 до 48 Гр (66 — 79 усл.ед. ВДФ). Разовые очаговые дозы интраоперационной лучевой терапии варьировали от 10 до 12 Гр (24,8 — 29,7 усл.ед. ВДФ) у больных раком тела матки, молочной железы, опухолями полости носа и околоносовых пазух. Значения курсовых доз в показателях фактора ВДФ в группах составили 58 — 60 изоГр (100 усл.ед. ВДФ).

Величина площади полей облучения при ДГТ и ИОЛТ была достаточна вариабельна. У больных опухолями полости носа и околоносовых пазух площадь облучения ДГТ не превышала 60 см", площадь ИОЛТ — 20 см. У больных раком молочной железы величина площади полей облучения при.

ИОЛТ составила — 32 см², при ДГТ — 90 см². Площадь облучения ДГТ у.

О л больных раком тела матки была — 144 см, при ИОЛТ — 56 см. Наибольшие величины площади облучения отмечались у больных саркомами мягких тканей при проведении послеоперационной дистанционной гамма-терапии -220 см2, при ИОЛТ — 72 см².

Процентное соотношение вклада суммарной изоэффективной дозы ИОЛТ и послеоперационной дистанционной гамма-терапии в курсовую дозу смешанного облучения было следующим: наибольший вклад в курсовую дозу смешанного облучения вносила ДГТ при комбинированном лечении больных раком молочной железы — до 80%, вклад интраоперационной лучевой терапии составлял лишь 20%, у больных раком тела матки lb — Па стадии доля дистанционной гамма-терапии составляла 76%, изоэффективная доза интраоперационной лучевой терапии — 24%. У больных опухолями полости носа и околоносовых пазух вклад ДГТ составляет 65% от курсовой дозы смешанного облучения, интраоперационной лучевой терапии — 35%. При комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей величина вклада предоперационной ДГТ составляла — 63% (СОД 38−44 Гр), а интраоперационной лучевой терапии — 37% (РОД 10−15 Гр). Величина вклада дистанционной гамма-терапии, если ее проводили в послеоперационном периоде была несколько меньше и составляла 53% (СОД 18−60 Гр), ИОЛТ — 47% (РОД 20 Гр). Таким образом, как следует из приведенных данных, при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований различных локализаций вклад ДГТ составляет от 53% до 80% курсовой дозы смешанного облучения.

Основными критериями оценки эффективности комбинированного лечения с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией являлись показатели трех-, пятилетней общей и безрецидивной выживаемости, частота рецидивов и уровень ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений нормальных тканей и критических органов.

При оценке результатов комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух, саркомами мягких тканей проведен анализ пятилетней общей и безрецидивной выживаемости, у больных раком тела матки lb — Ila стадии рассматривали трёхлетние результаты.

У 47 больных опухолями полости носа и околоносовых пазух в основной группе пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость составила 70,9 ± 3,6% и 69,8 ± 4,2%, в группе контроля — 51,5 ± 2,1% и 45,3% ± 4,7% соответственно (р < 0,05). Местные рецидивы при комбинированном лечении местно-распространенных форм опухолей полости носа и околоносовых пазух возникали, в основном, вне зоны проведения интраоперационной лучевой терапии. Ввиду того, что площадь смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) не превышала 16−24 см2, следует полагать, что снижение частоты рецидивов до 3,2% в основной группе в большей степени происходило за счет проведения предоперационного курса ДГТ в режиме среднего фракционирования дозы и операции в сравнении с показателями контрольной группы, где частота рецидивов доходила до 65%. Применение предоперационного курса ДГТ в суммарной очаговой дозе 38 — 44 Гр и ИОЛТ в дозе 10 Гр увеличивала частоту отторжения эндопротезов из никелид-титана в отдаленные сроки до 26% из-за наличия воспалительных изменений слизистой оболочки и нарастания фиброзных изменений окружающих тканей.

У 50 больных саркомами мягких тканей в основной группе пятилетняя общая выживаемость составила 62,3 ± 8,3% (31 из 50 больных) в контрольной группе — 36,8 ± 2,6% (9 из 25пациентов). Данные различия статистически значимы (р = 0,05). Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости у 50 больных СМТ основной и в контрольной группе составили: 66,8 ± 4,2% и 28,9 ± 6,7%, соответственно (р < 0,05).

В подгруппах у больных СМТ изучена частота возникновения рецидивов в зависимости от суммарной дозы дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении с ИОЛТ. В I подгруппе при суммарной очаговой дозе ДГТ 18 — 30 Гр (курсовая доза 60 — 72 изоГр) частота возникновения рецидивов составила 42 ± 1,1% (9 из 21 больных). Во II подгруппе при суммарной очаговой дозе 31 — 40 Гр (курсовая доза 73 — 80 изоГр) — 29 ± 9,4% (7 из 24 больных). Различия статистически значимы с показателями I подгруппы (р = 0,05). В III подгруппе частота рецидивов составила 20 ± 2,0% (1 из 5 больных). Таким образом, отмечалось достоверное увеличение частоты местных рецидивов у больных саркомами мягких тканей после проведения комбинированного лечения, когда при одинаковой величине однократной дозы ИОЛТ — 20 Гр дополнительная суммарная очаговая доза дистанционной гамма-терапии на мишень была меньше 40 Гр.

В условиях проведения комбинированного лечения больных саркомами мягких тканей с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией при воздействии больших однократных доз ИОЛТ — 20 Гр (72 изоГр), когда радиационное поле непосредственно располагается в глубине тканей и приближается к сосудам, на первый план выступает их острое лучевое повреждение. После облучения ложа удаленной опухоли появляется острое расширение капилляров и сосудов окружающих мягких тканей и резко повышается проницаемость их стенок, усиливается миграция в ткани полинуклеаров и лимфоцитов. В течение длительного времени наблюдается экссудация раневой жидкости по дренажам из зоны облучения. Сроки заживления послеоперационной раны и течение послеоперационного периода увеличивались на 15 — 20 дней и были больше, чем у больных контрольной группы, которым выполнялась операция и стандартный курс фотонной терапии в суммарной очаговой дозе 40 Гр.

На первых этапах клинической апробации с ИОЛТ 20 Гр заживление послеоперационной раны вторичным натяжением встречалось в 20% случаях, после внесения коррекции в тактику ведения послеоперационного периода наблюдали, снижение времени заживления до 5,6%, что подтверждается данными Ю. Н. Тюкалова [39].

Отдаленные лучевые повреждения нормальных тканей за пятилетний период наблюдения при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ наблюдали у 12 (24%) из 50 больных саркомами мягких тканей. Выраженный фиброз мягких тканей наблюдали у 8 (16%) из 50 больных при суммарной очаговой дозе ДГТ 30 — 41 Гр, ИОЛТ — 20 Гр (курсовая суммарная очаговая доза смешанного облучения 77 изоГр). У двух (4%) из 50 больных был диагностирован перелом кости, при этом суммарная доза ДГТ составляла 60 Гр, ИОЛТ — 20 Гр (курсовая СОД смешанного облучения 82 изоГр). Лучевой неврит наблюдался у 2 (4%) из 50 пациентов, суммарная доза ДГТ составляла 30 — 40 Гр, ИОЛТ- 20 Гр (курсовая СОД смешанного облучения 72 изоГр). Курсовая доза смешанного облучения у 12 (28%) больных с лучевыми повреждениями нормальных тканей варьировала от 77 до 82 изоГр (128 — 137 усл. ед ВДФ), что превышало уровень толерантности нормальных тканей. У больных в контрольной группе отмечались только лучевые повреждения нормальных тканей в виде умеренно-выраженного фиброза у 3 (12%) из 25 больных.

Первые результаты применения предоперационной ДГТ в суммарной очаговой дозе 38 — 44 Гр у 10 пациентов СМТ в режиме среднего фракционирования дозы с последующей операцией и интраоперационной лучевой терапией показали удовлетворительную переносимость метода. Проведение предоперационной дистанционной гамма-терапии в комбинированном лечении с ИОЛТ позволяло подводить на «ложе» удаленной опухоли курсовую дозу смешанного облучения 60 — 65 изоГр (100 -120 усл.ед. ВДФ), что не превышает уровень толерантности нормальных тканей.

У больных РТМ в основной группе при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ трехлетняя общая выживаемость составила 97,6 ± 2,3%, в контрольной группе, у больных после операции и сочетанной лучевой терапии 96,8 ±3,1%. Данные не имели статистических различий (р = 0,92).

В группе сравнения, где больным проводился послеоперационный курс ДГТ в суммарной очаговой дозе 40 Гр на область малого таза, общая трехлетняя выживаемость составила 75,2 ± 2,5% различия статистически значимы в сравнении с показателями основной и контрольной группы (р = 0,01).

Показатели трехлетней безрецидивной выживаемости у больных РТМ составили в основной группе 95,2 ± 4,8% (43 из 44 человек), в группе контроля — 90,6 ± 9,3% (32 из 35 пациенток). Статистические различия были не значимы (р = 0,54). В группе сравнения трёхлетняя безрецидивная выживаемость составила — 65,7 ± 3,3% (13 из 20 пациенток). Различия были статистически значимы в сравнении с показателями основной группы и группы контроля (р = 0,005).

Общее количество выявленных рецидивов в основной группе было в одном случае (2,2%) из 44 больных, контрольной в трёх случаях (8,5%) из 35 пациенток, и в семи (35%) случаях из 20 пациенток в группе сравнения. Показатели основной и контрольной групп имеют статистически значимые различия с показателями группы сравнения (р < 0,05).

Наиболее частыми ранними лучевыми реакциями у больных раком тела матки во всех трех группах были лучевые циститы и эпителииты. Частота ранних лучевых циститов в основной группе составила 22% (у 11 пациенток из 44) в контрольной группе 45% (у 15 больных из 35). Различия статистически значимы между показателями основной группы с группой контроля (р < 0,05). При сопоставлении частоты лучевого ректита, энтерокалита, эпителиита у больных РТМ основной группы, группы контроля и сравнения статистических различий в показателях отмечено не было (р > 0,05). Поздние лучевые повреждения в виде цистита отмечены у одной больной (2,1%) основной группы и у пяти (14,2%) пациенток группы контроля, в группе сравнения у трёх (15%) пациенток зарегистрированы явления позднего цистита. Поздние лучевые ректиты были отмечены только в контрольной группе у 4 (11,4%) из 35 пациенток, а в группе сравнения у 2.

10%) из 20 больных. Между показателями всех групп статистически значимых различий нет (р > 0,05).

Результаты комбинированного лечения больных раком тела матки lb — Па стадии с ИОЛТ и ДГТ были сопоставимы с показателями контрольной группы с послеоперационной сочетанной лучевой терапией и достоверно выше, чем у больных, которым проводилась стандартная послеоперационная дистанционная гамма-терапия в СОД 40 Гр, как единственный компонент комбинированного лечения.

Таким образом, разработанный и апробированный метод комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ у больных раком тела матки lbПа стадии, не увеличивал частоту ранних и поздних лучевых реакций и повреждений нормальных тканей и критических органов.

Клиническая апробация метода органосохраняющего лечения рака молочной железы T1.2N0−1-2M0 с использованием ИОЛТ и адъювантной ДГТ проведена у 40 больных. В данной группе нами проводилась только оценка переносимости курса смешанного облучения, так как срок наблюдения за больными составил менее двух лет.

При органосохраняющих операциях у больных РМЖ с проведением ИОЛТ в однократной дозе 10 Гр и дополнительной ДГТ в суммарной очаговой дозе 44 — 48 Гр, отмечалась вполне удовлетворительная переносимость разработанного метода смешанного облучения.

Общие лучевые реакции, такие как слабость, тошнота, умеренная лейкопения, были выявлены у 34 (85%) из 40 больных основной группы и у 65 (75%) из 88 пациенток контрольной группы, получивших курс адъювантной гамма — терапии на оставшуюся молочную железу, в группе сравнения у 30 (60%) из 50 пациенток, которым проводилась смешанная гамма-электронная терапия (р > 0,05). Апробация нового метода дополнялась интенсивной неои адъювантной ПХТ, что и обусловило высокую частоту общих реакций у больных РМЖ.

Острые лучевые реакции кожи молочной железы после курса смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) по степени выраженности были вполне сопоставимы с лучевыми изменениям кожи у больных, получивших стандартный курс дистанционной гамма-терапии в СОД 50 — 55 Гр.

Местные лучевые реакции кожи молочной железы I — II степени выраженности были отмечены во всех группах. В основной группе лучевые изменения кожи наблюдались в 76%, при использовании стандартного курса гамма-терапии они составляли 68,6%, а в условиях применения смешанного гамма-электронного облучения они наблюдались в 57,6% случаев. Эритема кожи была наиболее частым видом местной лучевой реакции и проявлялась практически у всех больных основной группы 92,5% в контрольной группе -90,9%. В группе больных получивших курс гамма-электронной терапии эритема кожи диагностирована в 84% (р > 0,05). Явления сухого эпидермита были диагностированы в 22,5% (9 из 40 больных) основной группы, в 32,9% (29 из 8 больных) контрольной группы, в группе сравнения — 20% (10 из 50 больных). Данные не имели статистических различий, (р > 0,05). Умеренный отек тканей молочной железы отмечался у больных всех трех групп.

В группе больных, получивших курс смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ), в сроки 6−9 месяцев после окончания лечения нами были отмечены лучевые реакции III степени выраженности. У 3 (7,5%) из 40 пациенток наблюдался выраженный отек и явления сухого эпидермита оставшейся молочной железы в течение 4 месяцев после окончания курса адъювантной лучевой терапии. У одной пациентки (2,5%) после двух курсов НАХТ, операции с ИОЛТ 10 Гр, двух курсов адъювантной ПХТ длительно держался отек и гиперемия молочной железы, в связи, с чем курс стандартной ДГТ был отложен до купирования признаков воспаления. В контрольной группе выраженный отек молочной железы был отмечен у одной (1,1%) из 88 пациенток. Сравнительный анализ результатов косметического эффекта в зависимости от используемого вида излучений не выявил каких-либо достоверных различий практически у всех пациенток косметический эффект был оценен как хороший.

Таким образом, впервые получены данные пространственного распределения дозы ИОЛТ и ДГТ, которые свидетельствуют о преимуществе смешанной лучевой терапии, так как при этом максимальному облучению подлежит «ложе» удаленной опухоли с минимальным воздействием на окружающие нормальные органы и ткани. Существенным преимуществом является доказанное снижение интегральной дозы при смешанном облучении в сравнении с применением одной дистанционной гамма-терапии в аналогичных суммарных дозах.

Дистанционная гамма-терапия на этапах комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки и молочной железы вносит наибольший вклад в программу смешанного облучения, что составляет от 53% до 80% суммарной курсовой дозы. Площадь облучаемого объема тканей от дистанционной гамма-терапии превышает на 20 — 50% площадь облучения зоны мишени от однократной дозы ИОЛТ, что позволяет охватить зону предполагаемой опухолевой инвазии.

Результаты — проведенного исследования подтвердили эффективность, комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки по показателям трех — и пятилетней общей и безрецидивной выживаемости в сравнении со стандартным комбинированным методом лечения. 121.